维莫非尼（Vemurafenib）通过抑制BRAF(丝氨酸-苏氨酸激酶)，阻止细胞增殖，起到抗肿瘤效应，是治疗BRAF V600突变阳性的黑色素瘤的靶向药物。药源性葡萄膜炎的发病与使用某种药物有因果关系，已成为葡萄膜炎的一种罕见但重要的病因。临床表现为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，很少表现为巩膜炎。既往有研究报道，新型治疗黑色素瘤的靶向性药物(如BRAF抑制剂、MEK抑制剂、抗PD-1抗体)，可导致双侧前葡萄膜炎、全葡萄膜炎或多发浆液性视网膜脱离（类VKH）等副作用的发生^[1,2,3,4]。我们报道1例鲜少因服用Vemurafenib导致的以类VKH样全葡萄膜炎为主要眼部表现，并最终导致严重继发性青光眼的病例。借此强调对接受全身Vemurafenib治疗的患者应进行严格的眼科随访，因为其可能会发生罕见的、严重的眼部并发症；同时要警惕药源性葡萄膜炎引起的类VKH样眼部病变。

随着新型抗肿瘤靶向药物（如抗cTLA4抗体、抗HER-2抗体、BRAF抑制剂、MEK抑制剂）的应用，越来越多的药源性葡萄膜炎与抗肿瘤药物使用相关^[1,2,3,4,5]。药源性葡萄膜炎多为双眼，也有只累及单眼的，一般为轻度到中度炎症，少数药物使用时间过长、剂量较大，可引起重度炎性反应；炎症主要以前房或玻璃体腔细胞浸润为特点，炎症多为非肉芽肿性质，偶有少数虹膜后粘连甚至前房积脓的病例报告^[6]。既往研究报道^[3]，服用Vemurafenib到出现眼部症状的时间为19天~7个月，可导致不同程度的前葡萄膜炎、后葡萄膜炎，包括黄斑囊样水肿、渗出性视网膜脉络膜脱离等眼底改变。7名患者中有5名患者停用Vemurafenib治疗后，通过局部皮质类固醇滴眼液治疗，前葡萄膜炎的临床症状消失；其中，有2名患者再次服用Vemurafenib治疗后导致葡萄膜炎复发。但Vemurafenib治疗皮肤恶性黑色素瘤出现眼部VKH样病变非常罕见，既往报道1例口服低剂量Vemurafenib（1440 mg/d）26 d后出现VKH样眼部病变，包括突然出现双眼眼红、视力丧失，OCT显示双眼不规则脉络膜视网膜皱襞和渗出性视网膜脱离，FFA显示双眼视网膜出现多个高荧光渗漏点。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（500mg/d）静滴，连续3 d，改为醋酸泼尼松片（30mg/天）口服，眼部症状得到改善，醋酸泼尼松片剂量逐渐减少到10 mg/d^[7]。我们的病例服用Vemurafenib 1月出现双眼VKH样眼部病变，经过停用Vemurafenib、口服醋酸泼尼松片以及局部醋酸泼尼松龙滴眼液、普拉洛芬滴眼液治疗后，眼前节炎症得到控制，眼底黄斑区水肿和多灶状神经上皮层脱离消失，视力逐渐恢复；全身停用Vemurafenib近1年，葡萄膜炎未复发，这与既往的病例报道非常相近。但本病例最终导致了严重继发性青光眼的发生，这在既往病例报道中尚未见报道。这也从侧面反应出，本病例前葡萄膜炎比较重，导致局部虹膜前粘连，左眼眼压高的主要原因是因为周边虹膜前粘连，房角大部分粘连关闭；而右眼眼压高的主要原因是炎症反应或者糖皮质类固醇类药物的使用，导致小梁网功能障碍，房水流出受阻。葡萄膜炎患者全身或者局部应用激素类药物，要定期监测眼压，要高度警惕激素性青光眼。

药源性葡萄膜炎的确切发病机制尚不完全清楚，目前认为包括直接机制和间接机制两种。直接机制是当药物直接进入眼内组织时，药物及其代谢物或载体的直接毒性反应，导致血液-眼屏障破裂，导致眼部炎症发生；间接机制是主要通过各种途径刺激免疫系统，可视为药物诱导的自身免疫反应，可能与自身免疫耐受破坏、免疫失衡、隐蔽抗原暴露有关，一些药物也可以与自身抗原发生交叉反应而诱发自身免疫反应^[8]。为什么皮肤黑色素瘤患者服用Vemurafenib会导致葡萄膜炎的发生呢？既往研究发现，Vemurafenib是通过阻断BRAF/MEK/ERK途径上的BRAF/MEK步骤，并通过改变各种细胞因子的产生影响免疫系统的各种成分^[9]。据推测与Vemurafenib相关的眼部不良反应是由黑色素瘤和脉络膜中的黑色素细胞对抗原的炎症反应引起的^[10]。与其他细胞毒性药物相比，Vemurafenib具有很强的抗肿瘤作用和抗肿瘤活性，诱导的黑色素瘤细胞凋亡或坏死导致黑素细胞衍生抗原的表达增加，这与抗原特异性T淋巴细胞的识别能力提高有关。这些T细胞发生变性和表位扩散，最终导致自身免疫^[11]。因此，针对黑色素细胞的自身免疫被认为在诱发VKH疾病中起主要作用。

另外，本病例诊断的难点是如何与原发性VKH相鉴别。原发性VKH是一种以双眼肉芽肿性全葡萄膜炎为主要特征，同时伴有中枢神经系统、皮肤及听觉系统病损的全身性疾病。其发病机制尚不清楚，目前多认为与病毒感染、自身免疫及免疫遗传有关。人类白细胞抗原（human leucocyte antigen, HLA）系统为免疫遗传的主要物质基础，既往研究发现，HLA-DRB1、HLA-DR53在不同种族人群中与原发性VKH密切相关，原发性VKH患者的易感基因为HLA-DRB1*0405^[12,13]。本病例发病时无伴有脱发、头痛、耳鸣等临床症状，并行HLA基因检测，结果发现原发性VKH易感基因HLA-DRB1*04（-）、HLA-DR53（-），而且本病例患者是服用Vemurafenib 1月后出现了VKH样眼部病变。根据患者服用Vemurafenib病史、发病时无脱发、头痛、耳鸣等临床症状、HLA基因检测结果基本可以排除原发性VKH的诊断，而是考虑服用Vemurafenib导致的药源性葡萄膜炎。

此外，本病例是葡萄膜炎导致的继发性青光眼，属于难治性青光眼的一种，抗青光眼手术方式的选择也是本病例治疗的难点和重点。经典的复合小梁切除术，术中需切除虹膜组织，手术会加重炎症反应；另外，小梁切除术形成的是前部滤过泡，患者中年女性，术后愈合能力强，术后发生滤过泡疤痕化风险高，手术失败率较高。中国青光眼引流阀植入手术操作专家共识（2019年2版）指出^[14]，青光眼引流阀植入术作为目前我国难治性青光眼滤过性手术的首选术式，该手术操作过程较为简单，尤其眼内操作仅做一微小穿刺口，对眼内环境干扰小，手术损伤轻，优于小梁切除术。本病例采用了青光眼引流阀植入术，术后未出现浅前房、低眼压、前房出血、脉络膜渗漏脱离或出血、引流管内口堵塞等并发症。术后随访观察6个月，患者眼压控制好，未发生引流管退缩、暴露等并发症。但关于长期眼压是否能控制良好仍需要长时间的随访观察。

通过本病例，我们应充分重视药源性葡萄膜炎的普遍性和危害性，随着近年来新型生物制剂、基因治疗类药物的出现、新的给药途径(如球内注射、Tenon囊下注射)和剂型(球内缓释剂)的使用，各种眼部不良反应较前增多。对于眼科医生，我们要重视全身用药可能带来的眼部不良反应，对于所有不明原因葡萄膜炎患者，详细的询问用药史非常重要，尽早地认识并及时采取相应措施，尽可能的做到早发现，早诊断，早治疗，降低葡萄膜炎造成的眼部损伤及并发症。对于肿瘤科医生，在应用抗肿瘤药物过程中要严密观察药物可能带来的眼部严重不良反应，告知患者及时到眼科就诊。