化生性乳腺癌（metaplastic breast carcinoma，MBC）是1种罕见的浸润性乳腺癌（invasive breast carcinomas，IBCs），它以肿瘤性上皮向鳞状细胞和（或）间叶样成分转化为特征^[1]。MBC发病率极低，约占所有IBCs的0.2%~1%，而以骨肉瘤为主要表现的化生性癌更为罕见，目前发病率不足乳腺恶性肿瘤的0.1%，由Wargotz和Norris^[2]于1989年首次报道，当时定义为恶性产生基质的乳腺癌。临床预后差，治疗方案有争议。我们报道1例以骨肉瘤成分为主的化生性乳腺癌，旨在提高对本病的临床病理学特征认识，减少误诊和漏诊。

MBC是IBCs中的1组异质性肿瘤，它以肿瘤性上皮向鳞状细胞和（或）间叶样成分转化为特征，间叶样成分包括但不限于梭形细胞、软骨细胞及骨细胞。MBC的发病率极低，约占所有IBCs的0.2%~1.0%。世界卫生组织（WHO）2019乳腺肿瘤分类根据化生性成分的组织学类型，将MBC分为6类：低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌、伴间叶分化的癌及混合性化生性癌^[1]。

MBC常见于中老年女性，可以发生于乳腺的任何解剖位置，85%病例可触及明显的乳腺包块。触诊时肿瘤体积一般较大，肿瘤最大径2~>10 cm，平均3.9 cm。临床特征类似于ER阴性的非特殊类型IBCs，肿瘤生长较快，临床分期常为进展期（T3和T4）。影像学检查常见不规则或分叶状肿块影，当伴骨化时可见大片高密度钙化肿块影。

大体表现可以是边界清楚的肿块，也可以是边界模糊、不规则的肿块，伴骨化生的区域切面通常灰白质硬，可有出血、坏死。以骨肉瘤成分为主的MBC组织学诊断标准：排除骨原发转移；肿瘤性成骨；IBCs或导管原位癌成分，和（或）免疫组化证实肿瘤细胞的上皮性分化^[1]。常用的免疫组化标记物包括标记上皮细胞分化的广谱CK、p63以及高分子量角蛋白CK5/6等。本例镜下以骨肉瘤成分为主，经过充分细致的取材以及重复免疫组化工作，上皮来源标记物CK及EMA均有局灶表达，且间叶来源标记物波形蛋白阳性，证实肿瘤具有上皮和间叶的双相分化，最终诊断为以骨肉瘤成分为主的单相型MBC。

MBC可以是单相型肿瘤，仅由1种化生性成分组成；也可以是双相型肿瘤，由≥2种成分组成，这2种成分可以均为化生性成分，或者为1种化生性成分和1种腺癌成分（最常见的是浸润性导管癌，非特殊型）混合。单相型MBC只有1种化生性成分，缺乏导管原位癌或者传统型乳腺癌成分，所以在病理诊断和鉴别诊断时面临更多的难度和挑战。

超过90%的MBC是三阴性乳腺癌，缺乏ER、PR及HER-2的表达^[3]。发病机制尚不清楚，部分学者认为异质性肿瘤成分是由肿瘤去分化/上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）而来，而不是由基底样干细胞分化而来，没有明确的分子遗传学改变，常见的突变涉及P53和PI3K通路^[4,5]。

本例镜下表现以骨肉瘤成分为主，未见其他肿瘤成分，需着重与以下2种可以伴有骨肉瘤成分的乳腺原发性肿瘤相鉴别。（1）乳腺叶状肿瘤，叶状肿瘤（尤其是恶性叶状肿瘤）也可以伴有骨肉瘤等异源性成分，但其组织学具有分叶状特点，间质被覆良性上皮时提示为叶状肿瘤；当发现恶性上皮成分（如浸润性癌或导管原位癌）则提示MBC。（2）原发性骨外骨肉瘤，乳腺部位的原发性骨外骨肉瘤罕见^[6]，镜下可见肿瘤性成骨，而无恶性上皮性成分，只有经过完整充分取材以及免疫组化染色排除MBC后方能诊断。

以骨肉瘤成分为主的单相型MBC术前诊断非常困难，该例肿瘤具有大片成骨及钙化区域，因此术前超声引导下穿刺活检取材有限，穿刺组织镜下仅见少许异型肿瘤细胞，未见肿瘤性成骨。术中冰冻时肿物质地坚硬，无法制片。这类肿瘤在术前穿刺和术中冰冻病理诊断时具有局限性，可能会诊断成肉瘤样的肿瘤。因此应列出可能考虑的诊断及鉴别诊断，注明详细病理结果还需等待手术切除标本明确诊断，这也需要病理医生与临床医生及患者进行及时、有效的沟通。

部分学者认为，乳腺部位的骨肉瘤一般为其他肿瘤的1种成分（纤维腺瘤、叶状肿瘤、化生性癌等）。Rakha等^[7]回顾性分析了多中心来源的101例恶性产生基质的乳腺癌（排除转移或者恶性叶状肿瘤后），43例（其中18例组织学形态无明确的上皮性特征）进行了免疫组化染色及电镜检查，43例均有至少1种上皮性标记物阳性，证实了上皮性分化，最终诊断为MBC；另外还有2例由于诊断MBC证据不足，最终诊断结果为原发性乳腺骨肉瘤和非典型类骨肿瘤。目前文献报道中MBC的肉瘤样成分（组织学具有明确的上皮样形态）通常缺乏上皮标记物的表达，这意味着上皮标记物阴性本身不应用于排除上皮来源。此外，脱钙液对肿瘤的处理可能会对后续免疫组化标记物的染色造成不同程度的影响。因此，在做出诊断之前除了在临床多学科会议上进行讨论外，完整细致的肿瘤取材和广泛的上皮标记物的使用是非常重要的。区分MBC和乳腺原发性骨肉瘤很重要，因为前者可能从乳腺新辅助化疗中获益。

MBC的预后与组织学类型密切相关，低级别MBC包括低级别腺鳞癌和纤维瘤病样的化生性癌，高级别MBC包括高级别梭形细胞癌、高级别腺鳞癌、伴间叶分化的癌和鳞状细胞癌。以骨肉瘤为主要表现的MBC为高度侵袭性肿瘤，治疗方式推荐广泛的手术切除，文献报道乳腺单纯切除手术可以确保完全切除肿瘤并保证足够的边缘^[8,9,10]。主要通过血道远处转移（尤其易累及脑和肺），淋巴结转移少见，因此不需要常规行腋窝淋巴结清扫^[11]。部分学者认为以肉瘤成分为主的化生性癌其生物学行为类似于相应的肉瘤，其中肿瘤大小、组织学分级及切缘是否干净可能是重要的预测因素^[8]。以骨肉瘤成分为主的MBC病例报道罕见，术后化疗或放疗效果不明确，由于大多数MBC为三阴性乳腺癌，激素治疗和HER-2靶向治疗通常无效^[10]。最近的研究表明，MBC比其他三阴性乳腺癌对化疗更具耐药性，预后更差，在肿瘤较大、手术切缘不干净的患者可能有效^[12]。MBC的化疗难治性和预后差与EMT和干细胞样特征相关，后者促进肿瘤的侵袭、迁移和远处转移，新的分子靶向治疗以及免疫治疗正在研究中^[3,4,5]。由于复发风险高，术后需要定期随访，以便早期发现复发和转移。