患者，女性，29岁，本次以急性横贯性脊髓炎症状起病，3天内进展至双下肢截瘫，伴有淋巴结肿大、肺部感染、EBV-DNA定量增高。既往有贫血、淋巴结肿大、肺部感染、不全性肠梗阻、EB病毒感染、骨髓异常增生病史。
患者发热、腹泻1周后突发双下肢麻木无力，大小便障碍，有淋巴结肿大、肺部感染。查体剑突以下平面感觉减退，双下肢肌力0级。
完善自身免疫相关抗体、淋巴结活检、骨髓穿刺术、颅内病变活检等查找病因；详细追溯病史，抽取外周血行高通量二代测序检测自身免疫缺陷基因。
予激素、丙种球蛋白治疗。
患者目前为急性脊髓炎康复期，临床症状无加重。
神经科；风湿免疫科；血液科；消化内科
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细胞毒性T淋巴细胞抗原(Cytotoxic-T-lymphocyte-antigen-4, CTLA4)是一种T细胞活化的负性免疫调节剂，由CTLA4基因编码，通过抑制T细胞活化在预防自身免疫性疾病中发挥重要作用[1,2]。CTLA4缺乏导致的自身免疫性淋巴细胞增生综合征Ⅴ型是一种常染色体显性遗传病，主要临床表现为自身免疫性细胞减少、肺炎、肝脾肿大、肠道疾病等，神经系统受累不常见[3]。我们报道1例以急性横贯性脊髓炎为主要表现的自身免疫性淋巴细胞增生综合征患者，以提高临床医生对此类疾病的认识，减少误诊和漏诊，并对潜在的治疗方法进行讨论。
患者，女性，29岁。因"突发双下肢麻木、无力伴排尿困难50 d"入院。患者50天前（2021年6月24日）突发左下肢无力、麻木，当时可缓慢跛行，次日左下肢无力加重，出现右下肢麻木、无力，需搀扶，排尿排便困难，当地医院就诊完善胸腹部CT、颅脑+颈胸腰椎MR平扫+增强、颈部淋巴结活检等检验检查后诊断考虑"淋巴瘤伴多发全身转移?"，2021年7月10日至2021年7月21日予"甲强龙1g iv.drip QD"冲击治疗12 d。患者自觉症状无改善，仍有明显双下肢麻木、无力，外院进一步完善全身PET/CT、骨髓穿刺活检均未找到肿瘤相关证据。患者症状无改善，诊断不明，为进一步诊治2021年8月12日收入中山大学附属第一医院神经内科。3 d进展至双下肢不能在床面平移。患者起病前1周曾无明显诱因出现腰背部痛、腹痛，一过性发热，物理降温可降至正常。入院查体：心肺腹未见明显异常，颈部及锁骨上窝可触及多个淋巴结肿大，无触痛及压痛，活动度可，无黏连。神经系统专科查体：高级神经系统检查未见异常，颅神经无异常，双上肢肌力5级，肌张力正常，双下肢肌力0级，肌张力减弱，剑突平面以下痛触觉减弱，深感觉消失，双下肢腱反射（++++），双侧髌阵挛及踝阵挛（+），Babinski征（+）。既往史：自2008年起，患者出现反复感染，累及免疫系统、血液系统、呼吸系统、消化系统（图1）。个人史：未接种新冠病毒疫苗。家族史：家族中无类似疾病患者。
G-CSF：粒细胞集落刺激因子
部分实验室检查结果详见表1。血管炎四项、风湿组合1、2、SLE6项、磷脂抗体全套、狼疮抗凝物质未见异常。
部分实验室检查结果
部分实验室检查结果
| 检测项目 | 检测结果 | 参考范围 | 检测时间 | |
|---|---|---|---|---|
| 淋巴细胞亚群 | ||||
| 淋巴细胞百分比（%） | 33.2 | 19.0~47.0 | 2021-9-11 | |
| CD3+（%） | 84.7 | 62.0~76.0 | 2021-9-14 | |
| CD3+CD4+（%） | 50.6 | 32.0~46.0 | 2021-9-14 | |
| CD3+CD8+（%） | 31.1 | 18.0~32.0 | 2021-9-14 | |
| CD4/CD8 ratio | 1.6 | 2021-9-14 | ||
| CD19+（%） | 1.5 | 7.0~18.0 | 2021-9-14 | |
| NK细胞（%） | 13.2 | 7.0~18.0 | 2021-9-14 | |
| 免疫球蛋白水平(g/L) | ||||
| IgM | 1.72 | 0.92~2.04 | 2021-9-14 | |
| IgG | 2.35 | 10.13~15.13 | 2021-9-14 | |
| IgA | <0.07 | 1.45~3.45 | 2021-9-14 | |
| 病毒检测 | ||||
| EBV-DNA（copies/ml） | 1.2×103 | <500 | 2021-8-6 | |
| <500 | <500 | 2021-9-3 | ||
| <500 | <500 | 2021-9-16 | ||
| EBV-IgG（U/ml） | 49.6 | 0~20.0 | 2021-9-16 | |
| 404.0 | 0~20.0 | 2021-10-8 | ||
颅脑及脊髓MRI可见多发病灶（图2、图3）；胸部CT提示右下肺炎症（图4）；2021年7月12日脑脊液常规、生化未见明显异常，脑脊液中枢神经系统副肿瘤抗体、中枢神经系统脱髓鞘抗体、霍奇金淋巴瘤相关性脑炎抗体未见异常；血清、脑脊液寡克隆带（+），血清中枢神经系统脱髓鞘抗体、霍奇金淋巴瘤相关性脑炎抗体未见异常；2021年7月22日全身PET/CT：（1）脾大，糖代谢未见明显增高；全身多发骨髓糖代谢弥漫性增高；（2）全身多发小淋巴结，部分淋巴结周围脂肪密度增高，糖代谢未见异常，考虑反应性增生或者其他良性病变。
2021年7月7日"右颈部淋巴结活检"：淋巴结反应性增生，以T淋巴细胞增生明显伴EBV感染(图5)。
2021年7月28日骨髓穿刺及活检：骨髓增生活跃，涂片未见恶性肿瘤细胞。流式：检测范围内未见异常幼稚细胞，各细胞群表型表达未见明显异常。骨髓活检：免疫组化未提示肿瘤。
2021年8月26日颅内病变活检，送检右侧额叶脑组织，胶质细胞轻度增生，异型性不明显，未见胶质瘤，未见淋巴瘤，未见EBV相关淋巴细胞增殖性病变，未见明确脱髓鞘病灶。
2021年9月29日肺泡灌洗液NGS：肺炎链球菌序列数1073；金黄色葡萄球菌序列数307；CMV序列数1484；EBV序列数1123。
结合患者有反复血细胞减少（贫血、血小板减少）、肺炎、淋巴结肿大、脾大、EBV感染，临床诊断考虑淋巴细胞增生综合征（EBV感染相关可能），先天性免疫缺陷相关疾病不能排除，抽取外周血行高通量二代测序检测自身免疫缺陷基因发现CTLA-4存在致病性杂合点c.208C>T (p.R70W)，（待父母验证后补充Sanger验证测序图）诊断为CTLA4相关自身免疫性淋巴细胞增生综合征。
2021年9月16日起激素60mg口服，每日1次，每周减量5mg；2021年9月30日至10月4日"丙种球蛋白0.4g/（kg·d）"冲击治疗5 d；入院起予康复锻炼、针灸治疗。
2021年10月9日转院继续康复治疗，出院查体：未触及明显淋巴结肿大，高级神经系统正常，颅神经无异常，双上肢肌力5级，肌张力正常，感觉及腱反射正常，双足可稍背伸，疼痛刺激肢体可回缩，双下肢肌张力增高，腱反射（+++），剑突平面以下触觉减弱，深感觉消失，Babinski征（+）。
目前随访半月，波尼松减量至35mg口服，每日1次，目前继续康复锻炼，查体情况与出院时相仿。
CTLA4基因位于2号染色体q33带，由4个外显子组成，编码223个氨基酸，主要表达于调节T细胞中，其编码的CTLA4的主要功能是通过竞争性地抑制CD80/CD86结合CD28，从而抑制T细胞活化，维持免疫稳态[2]。
自2014年Schubert及Kuehn分别报道CTLA4基因相关突变点可导致自身免疫性淋巴细胞增生综合征以来[1,2]，至今已有来自63个家庭的148名CTLA4基因突变携带患者被报道，其中有102名出现临床症状，46名未出现相关临床症状[4]。在Schwab等[3]报道的90例有症状CTLA4基因携带者中，发生率超过50%的临床症状为低球蛋白血症、淋巴增生、自身免疫性血细胞减少、呼吸系统症状、胃肠道症状。累及神经系统的比例为29%，临床症状包括恶心、呕吐、颅神经麻痹、偏瘫、失语、癫痫发作、认知功能障碍、共济失调、截瘫伴膀胱功能障碍等，主要原因为脑、脊髓、血管淋巴细胞浸润，部分有斑片样脱髓鞘病灶，也有继发于血液系统的脑血管病变引起偏瘫及失语。
目前已报道病例中有4例与本例患者存在相同基因突变位点（c.208C>T (p.R70W)）[2,3]，均未报道存在神经系统受累症状，其中1例年龄为13岁，暂无临床症状，1例12岁，存在消化系统症状，另2例患者除常见临床症状外，发现淋巴瘤并且均在25岁前死亡。
相关统计发现患者起病年龄中位数是10岁，起始的临床表现多样，较常见的是自身免疫性血细胞减少和呼吸系统症状[5]。目前暂未发现临床表型与基因突变位点间存在相关关系[6]。本例患者16岁时因淋巴结肿大及贫血首次就诊，之后有反复贫血、EB病毒感染、淋巴结肿大、肝脾肿大、复发性肺炎、反复腹泻、不全性肠梗阻等表现，此次起病主要临床表现为急性脊髓炎，颅脑、脊髓磁共振检查可见颅内多发、脊髓长节段病灶，同时伴有多系统损害表现。
研究发现EBV与CMV病毒载量增高在CTLA4基因突变携带者中常出现，即使是无症状者也存在这一现象，提示CTLA4基因突变可能使携带者易感EBV再激活，从而引起EBV感染相关的疾病，包括EBV诱导的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、CMV相关的腹泻或胃炎和EBV感染相关肿瘤，如淋巴瘤、胃癌等[4]。
CTLA4相关自身免疫性淋巴细胞增生综合征的确诊除了通过临床表现、常染色体显性家族史外，还需要结合基因检测、CTLA4表达评估和CTLA4特异性功能检测，才能准确诊断2。若检测到未报道的CTLA4基因突变位点，需检测调节T细胞内CTLA4的表达并进一步检测其功能。
目前发现其他基因突变导致的自身免疫缺陷疾病可有与CTLA4突变类似的临床表现，需进行基因检测从而进行鉴别诊断[4]。其中，LRBA基因突变所致的常染色体隐性遗传病可导致LRBA (lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor)缺乏[7]。LRBA通过与CTLA4的细胞质尾部结合，阻止CTLA4向溶酶体的运输和随后的降解。由于LRBA缺乏可导致CTLA4表达下调，LRBA缺乏患者与CTLA4缺乏患者临床表现极为相似，治疗靶点也相同。Jamee等[5]通过系统性比较CTLA4缺乏患者及LRBA缺乏患者发现其临床表型发生率有不同，认为CTLA4基因突变所致表型较LRBA基因突变可能稍轻。
非靶向治疗包括使用糖皮质激素、丙种球蛋白及免疫抑制剂，在既往研究中也有多数患者使用了这些治疗方法，但其治疗效果并不明确，对临床症状的改善不明显[4]。据报道，12例因严重临床症状接受造血干细胞移植的患者中有9例存活，其中3例生存超过5年，6例生存时间为100天至1年[8]。
目前认为潜在的治疗靶点是通过补充CTLA4融合蛋白或抑制CD28信号通路从而避免免疫系统过度激活[9]。已有病例使用阿巴西普、贝拉西普通过与抗原递呈细胞上的CD80和CD86结合，进而阻断两者与T细胞上的CD28的相互作用来进行治疗。利妥昔单抗、雷帕霉素间接减弱CD28的激活，也被用于治疗CTLA4缺乏患者。Schwab等[3]报道的25例使用利妥昔单抗的CTLA4突变患者中，13例患者有良好反应，包括全血细胞数目及免疫指标的改善，同时也发现对患者肠道疾病恢复有一定帮助。已有11例个案报道使用阿巴西普治疗CTLA4突变患者，发现患者免疫状态有所改善，其中对呼吸系统症状、肠道症状的改善明显[5,9,10,11,12,13,14,15,16]。1例中枢神经系统受累患者经阿巴西普治疗后，患者使用激素的剂量可逐渐下调，血红蛋白、T、B细胞数目在治疗14个月后得到改善[5]。
CTLA4相关自身免疫性淋巴细胞增生综合征患者临床表现多样，病情反复。急性脊髓炎可为全身多系统损害表现中的一种，需注意详细询问患者病史，对自身免疫系统功能进行评估，必要时进一步完善相关基因检测，早期诊断及干预。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
