先证者，男，2 d，因"生后反应差、吃奶差2 d，发热8 h"就诊。先证者孕期胎动少，生后反应差，哭声小，吃奶差，少量喂奶时有呛奶，四肢肌张力低下。先证者祖父、父亲、大姑、二姑均表现为生后肌力低下。
入院时体格检查:精神反应差，全身皮肤稍灰，四肢毛发浓密，心肺听诊无异常。双下肢指凹性水肿，阴囊色素沉着，四肢末梢凉，四肢肌张力减低，原始反射引出不全。
综合患儿典型临床症状、基因结果及家系图谱分析。全外显子高通量测序检测到患儿RYR1基因（NM_000540）第101外显子存在1个杂合变异：c.14591A>C（p.Tyr4864Ser）。经家系验证分析，先证者父亲、祖父、大姑、二姑该位点均为杂合变异，先证者母亲、三姑该位点无变异。
新生儿期予鼻试管喂养，1岁户给予正规康复治疗半年，现支具矫正，定期随访。
患儿1个月时会吃奶，易呛咳;半岁时体重6kg，不会翻身、不会独坐; 1岁，体重9kg，平素呼吸促，易呛奶，竖头不稳，可侧翻身，不会独坐，不会独站，不会走，双足外翻，髋关节脱位，脊柱侧弯明显，面肌及眼球活动正常，脸型无特殊。现2岁2个月，大运动发育迟缓，仍不会独站、不会独走，认知正常。
儿科；神经科；康复科；儿保科
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中央轴空病(central core disease，CCD )是一种罕见的先天性遗传性肌病，超过90%的CCD存在染色体19q13的ryanodine receptor-1（RYR1）基因变异[1]，通常表现为常染色体显性遗传，也有少部分表现为常染色体隐性遗传[2]。临床以婴儿期或儿童期发病，四肢近端肌力及肌张力低下，呈良性或缓慢进行性加重[3]，面肌受累比较少见，可伴有髋关节脱位、脊柱侧弯、足部畸形包括马蹄内翻足和扁平足等[4]。本病发病率低，活产婴儿中仅为1/100 000[5]，在我国较少报道，尤其是新生儿期发病的中央轴空病报道更为罕见。我们对1例新生儿中央轴空病的临床特点及家系中5例患者进行RYR1基因变异分析，明确其可能的致病原因，提高临床医生对本病的认识。
先证者（Ⅲ2），男，2 d，因"生后反应差、吃奶差2 d，发热8 h"就诊于河南省儿童医院。系第2胎第1产，胎龄39+3周，因"胎头过大"行剖宫产娩出，出生体重3.9kg，孕期胎动少，无窒息抢救史。生后不久发现患儿反应差，哭声小，吃奶差，少量喂奶时有呛奶，呼吸音粗，四肢力量弱，不伴发热、青紫、抽搐等症状，8 h前发现患儿有发热，热峰38.1℃，予松包被降温后体温不能降至正常，至当地医院新生儿科住院治疗，期间发现患儿四肢肌张力低下。先证者祖父、父亲、大姑、二姑均表现为生后肌力低下（图1），婴幼儿时期吃奶尚好，平时活动少，易疲劳，上楼需扶把手，蹲下起立困难，不能持重物。脸型均无特殊,足部无畸形。家族史：先证者祖父、父亲、大姑、二姑均表现为生后肌力低下，婴幼儿时期吃奶尚好，平时活动少，易疲劳，上楼需扶把手，蹲下起立困难，不能持重物。脸型均无特殊,足部无畸形。祖父、二姑无髋关节脱位，走路晚，现走平路外八；大姑和父亲髋关节脱位，大姑1岁7个月时行髋关节脱位手术，现走路姿势一高一低，父亲1岁手术，现走路左右稍摆动。大姑生育一子，体健，先证者父母非近亲婚配。大姑生育一子，体健，家系图见图1。体格检查:精神反应差，全身皮肤稍灰，四肢毛发浓密，心肺听诊无异常。双下肢指凹性水肿，阴囊色素沉着，四肢末梢凉，四肢肌张力减低，原始反射引出不全。辅助检查：入院后予抗感染，鼻饲奶喂养、补液等对症支持治疗，患儿体温正常，仍反应差，吃奶差，四肢肌张力低下。
随访先证者：患儿1个月时会吃奶，易呛咳;半岁时体重6kg，不会翻身、不会独坐；1岁，体重9kg，平素呼吸促，易呛奶，竖头不稳，可侧翻身，不会独坐，不会独站，不会走，双足外翻，髋关节脱位，脊柱侧弯明显（图2），面肌及眼球活动正常，脸型无特殊。现2岁2个月，大运动发育迟缓，仍不会独站、不会独走，认知正常。
心肌酶谱示CK 1112.7 U/L，CK-MB 75.3 U/L，LDH 671.3 U/L，肝肾功能、血氨、乙肝五项、尿、粪常规均正常；心电图、胸片无异常。心脏彩超示动脉导管未闭、卵圆孔未闭。髋关节彩超示双侧Graf Ⅳ型髋关节（脱位、不可复位）。头颅MRI示1.双枕顶部少量硬膜下出血；2.左额颞部硬膜下积液；3.双侧大脑半球白质提内片状长T1长T2信号；4.右顶部头皮血肿。
结合患儿临床表现、家族史考虑存在遗传代谢性疾病，征得家属同意，进行全外显子测序，针对可疑位点，利用PCR-Sanger测序技术对先证者父母、大姑、二姑、三姑、祖父进行家系验证。
高通量测序检测到先证者RYR1基因（NM_000540）第101外显子存在1个杂合变异：c.14591A>C（p.Tyr4864Ser）。经家系验证分析，先证者父亲、祖父、大姑、二姑该位点均为杂合变异，先证者母亲、三姑该位点无变异（图3）。该变异在dbSNP、ExAC、千人基因组、gnomAD等人群频率数据库中未收录（PM2）。人类基因变异数据库（Human Gene Mutation datebase, HGMD）和Clinvar数据库收录该位置不同的氨基酸变异：c.14591A>G（p.Y4864C）（PM5）[6] ，目前尚无c.14591A>C（p.Tyr4864Ser）变异所致CCD的报道。SIFT（0.0）、Polyphen-2（1.0）、Mutation Taster（0.9999）等蛋白功能预测软件分析该变异对基因产物有害（PP3）。该家系所有患者RYR1基因均存在c.14591A>C（p.Tyr4864Ser）杂合变异，正常人均为野生型，符合常染色体显性遗传的遗传模式（PP1）。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，该变异判定为可能致病性变异（PM2+PM5+PP1+PP3）。经检索HGMD、Clinvar数据库及知网、万方、PubMed文献数据库，RYR1基因c.14591A>C变异均未见报道。
先证者孕期有胎动减少，生后即出现反应差、少哭动、喂养困难、肌张力低下，髋关节脱位，基因结果显示RYRl基因存在c.14591A>C（p.Tyr4864Ser）杂合变异，表型相似的父亲、祖父、大姑和二姑为同样变异，常染色体显性遗传，相关疾病为中央轴空病，典型临床表型、基因结果及家系图谱分析，支持诊断。
新生儿期予鼻试管喂养，1岁给予正规康复治疗半年，现支具矫正，定期随访。
患儿1个月时会吃奶，易呛咳;半岁时体重6kg，不会翻身、不会独坐；1岁，体重9kg，平素呼吸促，易呛奶，竖头不稳，可侧翻身，不会独坐，不会独站，不会走，双足外翻，髋关节脱位，脊柱侧弯明显，面肌及眼球活动正常，脸型无特殊。现2岁2个月，大运动发育迟缓，仍不会独站、不会独走，认知正常。
目前发现SEPN1（1p35，OMIM#606210）、MYH7（14q11.2，OMIM#160760）及RYR1（19q13.1，OMIM#180901）3种基因与轴空性肌病相关，SEPN1和MYH7多与多微小轴空病（multi-minicore disease, MmD）相关[7,8]，RYR1为CCD最常见致病基因，且与恶性高热（Malignant Hyperthermia, MH）为等位基因[9]。RYR1基因是人类最大的基因之一，定位于染色体19q13.1，全长160kb，包含106个外显子，编码由5038个氨基酸组成的RYR1蛋白。RYR1基因编码的RYR1蛋白是一种钙离子释放通道蛋白，主要分布于骨骼肌中。该蛋白位于肌浆网的终池膜上，当肌肉神经电兴奋传递至RYR1蛋白时，它使得终池内的Ca2+释放入胞质，使肌钙蛋白的构象发生改变，导致肌钙蛋白与横桥的结合，进而产生肌肉收缩。该基因的变异会导致CCD和恶性高热，纯合或杂合变异可导致常隐遗传的伴眼外肌麻痹的微小轴空病，个别报告在中央核肌病（centronuclear myopathy ，CNM)和先天性纤维比例失调（congenital fiber-type disproportion ，CFTD)的病例中发现RYR1基因变异[10]。
RYR1基因变异集中在3个热点区域,即N端热点区域1(第1〜17外显子)、中央端热点区域2(第39〜46外显子)和C端热点区域3(第90〜104外显子)，N端和中央端的变异热点区域主要与恶性高热有关，C端变异热点区域主要与CCD有关[11]。Kraeva等[12]研究报道显性遗传的CCD基因变异80%以上集中在外显子100〜102。在已报道的795个RYR1（HGMD）变异中，648个是点变异（错义/无义）；61个是小的缺失；51个是剪接位点的变异；15个是插入；7个是大的插入；7个是大的缺失；4个是插入缺失，2个是复合变异，其中点变异占81.5%。Leonardo等[13]的研究表明25例CCD患者中发现了23个变异，其中22个变异为错义变异。在Wu等[1]的研究中，27例CCD的患者中25例为错义变异。吴世陶等[14]对5例CCD患者致病基因进行分析，均为RYR1基因的错义变异。有文献对CCD常染色体隐性遗传做了相关报道[15,16]。CCD基因变异在第100〜102外显子较多,以错义变异为主。本家系患者的RYR1基因变异在C端热点区域3第101外显子，为错义变异，为可能致病性变异（PM2+PM5+PP1+PP3）。目前未见c.14591A>C（p.Tyr4864Ser）变异所致CCD的报道。
CCD典型临床表现为对称性近端肌群无力和运动发育迟缓，伴有骨骼或关节畸形。本例先证者孕期有胎动减少，生后即出现反应差、少哭动、喂养困难、髋关节脱位，后逐渐出现脊柱侧弯、双足外翻，面肌及眼球运动正常，运动发育明显落后于同龄儿，认知正常。在这个常染色体显性遗传的中央轴空病家系中，患者的祖父、父亲、大姑和二姑有类似症状，RYRl基因存在c.14591A>C（p.Tyr4864Ser）杂合变异，但除先证者外其他均无喂养困难，家系中不同患者的临床表现有差异，呈逐代严重的情况。本家系的临床和基因表型进一步证实了即使是相同位点的相同变异，也可能导致不同表型的出现。中央轴空病与恶性高热均与RYR1基因变异相关。恶性高热常发生在麻醉过程或术后早期，中央轴空病患者行手术麻醉应注意避免恶性高热的发生，需行相关的预试验等预防措施。先证者家系中父亲及大姑曾因髋关节脱位手术行骶管麻醉，未引发恶性高热。
CCD的诊断主要依靠肌肉活检、临床表现及基因检测。典型骨骼肌活检病理特征为：肌纤维横断面上经氧化酶染色，在肌细胞胞浆的中央位置出现单个的周边境界清晰的轴空结构，轴空在纵轴切面上贯穿于肌纤维的全长。然而，病理活检作为有创伤性检测在临床应用难度大，尤其是应用于小婴儿不容易被父母接受，本例先证者父母及家系成员拒绝行肌肉活检病理诊断，虽然未做肌肉活检，但结合患儿临床表现、家族史以及相关基因检查结果，仍可以诊断为中央轴空病。
CCD目前尚无病因性治疗方法，对儿童应当注意预防上呼吸道感染，长期的功能训练或康复治疗可以改善肌肉无力及防治关节畸形。患儿现2岁2个月，不会独站，不会独走，脊柱侧弯仍明显，行支具矫正。
CCD是一种罕见的先天性肌病，多于儿童期以前发病，临床表现复杂多变、轻重不一。中央轴空病肌肉病理酶学染色可见肌纤维中央轴空现象是诊断的金标准，由于中央轴空病目前尚无根治方法及肌肉活检病理诊断的难以实施性，因此，对类似病例应尽早进行基因检测。中央轴空病新生儿期发病的报道罕见，本研究有助于加深对新生儿CCD的认识，也为产前诊断提供依据，丰富了RYR1基因的变异数据库。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
