患儿，男，3个月5d，以"间断咳嗽 20 d余，咳憋、呼吸促5d，加重1d"就诊。
患儿20 d前出现咳嗽，当地医院完善胸部 CT提示肺炎，5d前患儿咳嗽加重，伴咳憋、呼吸促，1d前患儿呼吸促、咳嗽、咳憋症状仍较重；查体：呼吸促，不规则，三凹征阳性，双肺呼吸音粗，可闻及细湿啰音及哮鸣音，心音有力，律齐，心前区可闻及Ⅱ/6 级收缩期杂音，腹膨隆，触诊软，肝右肋下3cm，质软，脾未及，肠鸣音正常，四肢末梢暖，毛细血管再充盈时间2s。
患儿入院后应用多种抗感染药物治疗效果均较差，体温不稳定，感染指标未见下降，淋巴细胞分型计数回示：T淋巴细胞0.52%，T8淋巴细胞0.26%，T4淋巴细胞0.26%，NK淋巴细胞0.69%， B淋巴细胞 93.89%，总淋巴细胞绝对计数490.34/ul，T淋巴细胞绝对计数2.53/ul，T8淋巴细胞绝对计数1.27/ul，T4淋巴细胞绝对计数1.27/ul,NK淋巴细胞绝对计数3.37/ul提示T细胞及NK细胞明显减少；胸部CT提示肺炎伴部分肺实变，两肺透光度不均匀，胸腺体积较小；心脏彩超提示卵圆孔未闭；追问家族史7年前患儿表兄生后4个月龄夭折，曾行SCID单基因突变分析检测提示IL2RG基因变异：c.676C>T，p.Arg226Cys，为纯合错义突变；对先证者行家系全外显子组测序，结果显示：IL2RG基因(NM_000206)（exon 5）：c.676C>T（p.R226C）的半合子错义变异，来源于母亲；结合患儿病史、体征、淋巴细胞分型计数及基因检测结果，考虑诊断为IL2RG基因突变导致的重症联合免疫缺陷病。
入我院后依据病情调整应用多种抗菌药物联合抗感染治疗，甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎平喘、免疫球蛋白应用、雾化吸入及对症治疗。
患儿仍反复发热，全身感染症状重，状况差，同时拒绝行造血干细胞移植，放弃治疗；
血液科；新生儿科；感染与免疫科
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重症联合免疫缺陷病（severe combined immuno- deficiency，SCID）是一组由多个基因突变所致的T细胞严重缺乏（或功能异常)，常伴有B细胞功能异常的原发性免疫缺陷病，国际上报道SCID发病率约为1/ 58000[1]。研究发现SCID 的发生至少与以下基因相关：IL2RG、ARTEMIS、RAG1、RAG2、ADA、CD45、JAK3 和 IL7R[2]，其中由白细胞介素-2受体共同γ链（interleukin 2 receptor subunit gamma，IL2RG）基因变异引起的 X-连锁重症联合免疫缺陷（X-SCID）是最常见的类型，占 50％~60％[3]。本文回顾1例IL2RG变异引起的X-连锁重症联合免疫缺陷病及家系分析，以提高临床医生对该病的认识。
先证者，男，3个月5d，以"间断咳嗽 20d余，咳憋、呼吸促5 d，加重1 d"就诊。患儿20 d前接触感冒患者后出现咳嗽，遂至当地医院完善胸部 CT，提示肺炎，予"抗感染、吸氧、雾化吸入"对症治疗，5d前患儿咳嗽加重，伴咳憋、呼吸促，加用"甲泼尼龙琥珀酸钠、硫酸镁注射液、人免疫球蛋白"治疗，至今，1d前患儿呼吸促、咳嗽、咳憋症状仍较重；来院就诊。查体：呼吸促，不规则，三凹征阳性，双肺呼吸音粗，可闻及细湿啰音及哮鸣音，心音有力，律齐，心前区可闻及 Ⅱ/6 级收缩期杂音，腹膨隆，触诊软，肝右肋下3cm，质软，脾未及，肠鸣音正常，四肢末梢暖，毛细血管再充盈时间 2s。患儿父母、两个姐姐、外公及外婆表型均正常，患儿姨父及姨妈表型正常，育有1子（先证者表兄）7年前（生后4个月龄）因反复发生感染夭折，并再次育有1子1女目前体健；患儿舅舅及舅妈表型正常，育有1子及1女目前体健；
血常规:白细胞 7.32×109/L，红细胞3.58×1012/L，血红蛋白100 g/L 红细胞压积30.7% ，血小板 165×109/L， 中性粒细胞百分比89.4%，淋巴细胞百分比6.1%，中性粒细胞计数6.54 ×109/L，淋巴细胞计数0.45×109/L,C-反应蛋白定量测定77.33mg/L；脑脊液常规及脑脊液生化检查均正常，呼吸道合胞病毒IgM抗体阳性，痰培养为阴沟肠杆菌，血培养及脑脊液培养均无细菌生长,结核分枝杆菌复合群检测阴性, 利福平耐药基因检测阴性；淋巴细胞分型计数回示：T淋巴细胞0.52%，T8淋巴细胞0.26%，T4淋巴细胞0.26%，NK淋巴细胞0.69%，B 淋巴细胞 93.89%，总淋巴细胞绝对计数490.34/ul，T淋巴细胞绝对计数2.53/ul，T8淋巴细胞绝对计数1.27/ul，T4淋巴细胞绝对计数1.27/ul，NK淋巴细胞绝对计数3.37/ul，提示T细胞及NK细胞明显减少；胸部CT提示肺炎伴部分肺实变，两肺透光度不均匀，胸腺体积较小；心脏彩超提示卵圆孔未闭；
本研究经医院医学伦理委员会批准，签署知情同意。抽取患儿的外周血标本进行DNA提取，应用二代测序技术进行全外显子组测序，应用Sanger 测序进行位点验证。家系基因检测结果回示先证者IL2RG基因(NM_000206)，c.676C>T（p.R226C）的半合子错义突变,位于第5号外显子，父母及两位姐姐Sanger验证(见图1），该突变来源于母亲，患儿二姐携带该基因；根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）《ACMG遗传变异分类标准与指南》变异分级：中等致病证据PM1：错义变异位于致病热点区（突变左右10bp范围内存在3个以上有害突变），或者位于CCR区域（comstrained coding regions）；中等致病证据PM2：在正常人群数据库中频率均小于0.0005；中等致病证据PM6：已有文献报道存在1个表型相关，但未经亲缘关系确定的家系中检测到该变异为新发变异[4]；中等致病证据PS4-Moderate：已有文献报道在至少6个表型相关的先证者中检测到改变异[5,6]；支持致病证据PP3：两种统计方法预测出变异对基因（基因产物）有影响；支持致病证据PS3-Supporting：已有文献报道体内、体外功能实验已明确会导致基因功能受损[7]；该变异分级综合评定为致病变异。
患儿表兄7年前生后4月龄因反复发生感染，行基因监测结果示IL2RG基因突变：c.676C>T，p.Arg226Cys，为纯合错义突变（图2），其家系图谱见图3。
所指为先证者
表示男性,
表示女性,
表示男性患者，
表示连锁隐性性状的携带者，
表示已去世）所指为先证者表示男性,表示女性,表示男性患者，表示连锁隐性性状的携带者，表示已去世）结合患儿病史、体征、淋巴细胞分型计数，拟诊免疫缺陷，患儿基因结果回示、结合家族史考虑该患儿确诊为IL2RG基因突变导致的重症联合免疫缺陷病，该家系为IL2RG基因变异致X连锁严重联合免疫缺陷病一家系。
鉴别诊断：1.肺异物：支持点：本病患儿亦可表现咳嗽、发热，反复呼吸道感染；不支持点：患儿系小婴儿，无明确异物接触即呛咳病史，同时胸部CT不支持；2.先天性结核病：支持点：本病新生儿及婴儿期均可发病，可表现为全身严重感染，部分病例可主要以发热，肺部感染为主要表现，感染指标明显异常，常规抗感染治疗效果较差；不支持点：患儿无明确结核病接触史，同时该患儿结核相关实验室检查均不支持；3.原发病慢性肉芽肿病：支持点：本病均在生后早期即发病，多为男性，常以肺部感染起病，常合并败血症，骨髓炎、多发脓肿，且常规抗感染治疗效果差；不支持点：胸部影像学典型表现为发现肉芽肿或肿块样病变，行中性粒细胞呼吸爆发实验可鉴别。
患儿入我院予以头孢哌酮舒巴坦抗感染，甲泼尼龙琥珀酸钠平喘，雾化吸入治疗6d（期间患儿咳嗽及咳憋的表现明显减轻）后患儿出现反复高热，最高40℃，且体温不易降至正常范围，同时询问到患儿有免疫缺陷家族史后调整为美罗培南、利奈唑胺联合复方新诺明，同时再次予以人免疫球蛋白应用，完善淋巴细胞分型计数后提示T细胞及NK细胞明显减少，考虑患儿为免疫缺陷的可能性大，联系我院血液科会诊，建议待基因检测进一步明确诊断后可进行异基因造血干细胞移植。
家属放弃治疗，要求出院，随访患儿出院后不久即死亡。
严重的联合免疫缺陷( SCID)是婴幼儿一种罕见且致死的原发病，X-SCID为SCID中最常见的一种，其致病基因定位于X染色体q13.1上的IL2RG，其全长4145个碱基，含有8个外显子，编码369个氨基酸的IL-2Rγ链蛋白，IL-2Rγ链不仅为维持IL-2R复合体完整性及IL-2/IL-2R复合物内化所需，还是IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等多种细胞因子受体共有的功能组成单位，即共有链，是联系胞膜表面细胞因子结合区域与下游内细胞信号转导分子之间的纽带，因此该蛋白对调控T细胞、NK细胞和B细胞的分化、发育和成熟起关键作用[8,9]。据Clinvar、HGMD数据库显示，目前共收录IL2RG变异267 种，突变类型包括：错义突变、移码突变、无义突变和剪接位点突变，以错义突变为主。国外报道突变多发生在第3、4、5外显子上，本例患儿的突变位点符合该特点。
IL2RG变异会导致其编码的IL-2R链γ蛋白功能障碍，从而导致T细胞发育过程中细胞内信号传导障碍，引起T细胞功能障碍，从而导致严重的T细胞缺陷，进一步造成B细胞功能障碍，临床表现为细胞免疫和体液免疫功能下降诱发机体反复感染[10]。由于IL-7和IL-15分别在T细胞和NK细胞成熟中发挥关键作用，所以患者的典型特征是缺乏T细胞和NK细胞[11]；X-SCID在临床诊断中通过流式细胞仪测定T 淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞的数量具有较高的参考价值。通常情况下，早期婴儿通过胎盘及母乳喂养的从母体获得的抗体，使自身有一定的抵抗能力，不易表现出临床症状，本文研究的家系中先证者及其表兄均为婴儿期起病，出现难以控制的严重感染，应用抗感染药物治疗及人免疫球蛋白可能会使病情短时缓解，但最终可继发难以控制的感染，符合本病的发病特点；因此在早期诊断中，运用分子生物学手段及早检测极为重要，据报道在美国率先开展基于人群的新生儿 SCID 筛查工作,并取得良好效果[12]；近年来随着淋巴细胞亚群、淋巴细胞计数以及基因检测的普及，国内报道的X-SCID病例逐年增多，对于常规抗感染治疗效果差，同时病原不明的患儿，积极完善免疫功能相关检查明确。
本研究报道的X-SCID患儿为IL2RG基因c.676C>T（p.R226C）的半合子错义突变，此突变位点已有报道。该家系中先证者母亲、姨妈及二姐均系经基因检测明确为杂合携带者，表型正常，同时出现先证者及其表兄2例死亡病例，通过绘制家系图并分析，该家系符合遗传共分离，其中患儿外祖父、外祖母未行基因检测，但依据该病的遗传方式（XR）推测该家系的致病位点可能来自外祖母的隐性携带。同时先证者T细胞及NK细胞极少，但B淋巴细胞计数升高（所谓的T-B+NK-表型)。尽管B淋巴细胞数升高，但B细胞表面的生长受体异常，所以B细胞只是部分功能性的，很可能是由于IL-4，尤其是IL-21的信号缺陷所致。所以IL-2RG基因突变所致的SCID的特点为T-B+NK-SCID。此类患儿如果不及时进行治疗这部分患儿就会在生命早 期死于病毒和机会性感染[13]。
目前X-SCID患儿的治疗主要以抗感染及对症治疗，重建免疫系统是X-SCID患儿的根治措施，主要包括造血干细胞移植和基因治疗[14]。目前造血干细胞移植技术已经普及，尤其是对IL-2RG基因突变导致的X-SCID，治疗成功的案例报道较多，毛彦娜等[15]报道采用非血缘脐血移植（unrelated cord blood transplantation，UCBT）治疗1例患儿并获得造血和免疫重建成功；早发现、早诊断、早进行骨髓造血干细胞移植，可使X-SCID 成活率高达95％[16,17],文献报道如果不对SCID患儿进行相应有效的治疗,几乎100%SCID患儿将于2岁前死亡[18]。基因治疗技术和相关领域分子生物学研究的不断突破，为X-SCID患儿的治疗提供更好的依据[19]。
本例患儿因家属拒绝接受造血干细胞移植，未能得到有效的治疗；在临床工作中碰到此类患儿需积极普及相关知识树立家属信心，使更多的患儿接受治疗。对于该家系中基因携带及X-SCID生育史的夫妇再次生育时，需应用基因测序技术行产前IL2RG基因突变分析可以有效地预防患儿出生。
本文通过对患儿的临床诊断、基因检测和家系分析，确诊X-SCID1家系，进一步提高对IL2RG相关X-SCID认识，丰富了X-SCID相关的数据资料，为X-SCID 的发现、诊断、治疗及此患儿家庭遗传咨询及产前诊断提供了依据。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
