患者，男性，7岁，因"反复肉眼血尿4年余，再发1天"入院，入院前患儿曾在当地医院查尿常规示红细胞39345/ul，蛋白（+++）；尿红细胞形态分析：红细胞36 000/ul，可见变形红细胞占70%；泌尿系彩超、双肾CT未见异常。患者否认服用抗凝药物病史，否认有血液病病史。患儿母亲有蛋白尿、血尿病史，曾诊断为"慢性肾炎"。
患儿生命体征平稳，无尿频、尿急、尿痛，无皮疹，无关节痛，全身无水肿。
尿常规：蛋白2+，红细胞39172/μl，24小时尿蛋白定量：4.73g[189.2mg/（kg·d）-1]，肾脏病理：免疫荧光：系膜区伴毛细血管壁颗粒状沉积，IgG（+）、IgM（+~++）、IgA（±）、C3（+++），COL4α5无表达。电镜：基底膜节段皱缩，节段致密层分层及虫蚀样改变，系膜区、节段内皮下及上皮下电子致密物沉积，上皮足突弥漫融合。听力检查：右耳轻度神经性耳聋。全外显子检查回示：COL4A5 exon14 c.796C>T p.Arg266Ter。最终诊断为C3肾小球肾炎并Alport综合征。
予口服醋酸泼尼松片及口服贝那普利后患儿肉眼血尿消失，尿蛋白量减少。
目前已随访3年余，患者病情平稳，无肉眼血尿，现为镜下血尿，尿蛋白定量在0.25g~0.52g/24h，补体C3 0.82 g/L，多次复查肾功能均在正常范围，生活、学习正常。
肾脏内科；风湿免疫科
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C3肾小球病是以补体C3沉积为主，伴或不伴免疫球蛋白沉积的一类肾小球疾病[1]；其发病机制与补体旁路途径异常有关，电镜下见致密物沉积，根据致密物沉积部位不同，分为C3肾小球肾炎（C3 Glomerulonephritis，C3GN）和致密物沉积病（dense deposit disease，DDD）两种亚型[1,2]。Alport综合征（alport syndrome）是一种遗传性肾脏疾病，因编码Ⅳ型胶原不同α链的基因突变导致基底膜异常，以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退等为主要表现，可伴有感音神经性耳聋和视力异常等[3]。本文报道1例Alport综合征合并C3肾小球肾炎，此种情况较为罕见，目前国内外尚未见相关报道。
患儿，男性，7岁，以"反复肉眼血尿4年余，再发1 d"为主诉入院。入院前4年余无明显诱因出现肉眼血尿，为"洗肉水样"，无尿频、尿急、尿痛，无鼻衄、黑便、呕血，无发热、皮疹、关节肿痛，至当地医院就诊，家长诉查尿常规红细胞增多、蛋白阳性，诊断不详，予输注"青霉素"及口服药物等治疗1周（具体不详），肉眼血尿消失，遂出院。间隔半个月再次出现肉眼血尿，至另一家医院就诊，予"止血颗粒"等治疗3天（具体不详），肉眼血尿消失出院。之后反复出现肉眼血尿，为鲜红色或"洗肉水样"，每2~3个月查尿常规，尿红细胞计数均较多，尿蛋白波动在（-~+++），未予特殊治疗。入院前3个月余至我院就诊，查尿常规及尿红细胞形态分析：隐血（+++），红细胞137/ul（0~6），异常红细胞45%，蛋白阴性，建议住院，家属要求门诊治疗，予口服肾炎康复片2片一日3次、血尿安胶囊2粒一日3次等治疗。入院前1天再次出现肉眼血尿，呈暗红色，尿中无血块，偶咳，有流涕，无发热，外院查尿常规：红细胞39345/ul，白细胞1615/ul，白细胞（+++），蛋白（+++），细菌151/ul，病理管型4/ul；尿红细胞形态：红细胞36000/ul，红色浑浊，可见变形红细胞占70%，为求进一步诊治，以"血尿待查"收入院。自发病来，患儿神志清，精神状态良好，食欲正常，睡眠正常，大便正常，小便如上述，体质量随年龄增长。既往史：既往体健，无服用抗凝药物病史，无血液病病史。个人史无特殊。家族史：母亲第一胎分娩前查尿蛋白、红细胞多，诊治不详，间断于当地县医院随访，尿蛋白未转阴，分娩8~9个月后诊断为"慢性肾炎"，住院治疗20余天，好转出院，之后复查尿常规未见异常（家属诉，未见报告单）。体格检查：体重25kg，血压105/72mmHg（1mmHg=0.133kPa），发育正常，颜面部及双下肢无水肿，咽充血，扁桃体Ⅱ°大，心肺听诊无异常，腹部移动性浊音阴性。
血常规：白细胞计数正常，血小板538×109/L，血红蛋白85g/L，红细胞平均体积（MCV）67.1fl（82~100），平均红细胞血红蛋白（MCH）21.5pg（27~34）；C-反应蛋白（CRP）7.25mg/L（0~5）；血生化：白蛋白正常，肌酐84μmol/L，尿素8.51mmol/L（2.2~8.2），尿酸450μmol/L（200~440），胱抑素C 1.65mg/L（0.4~1.55），β2微球蛋白4.62mg/L（0~3），血清铁5.79umol/L（5.83~34.5），铁蛋白12.8ng/ml（30~400）；肝功能、血凝分析、血电解质、血脂正常；体液免疫：补体C3 0.06g/L（0.88~1.55），补体C4正常，IgG正常；抗链"O"971.00IU/ml（0~150）；血沉36.00mm/h（0~15）；尿常规：蛋白（++），红细胞39172/μl（0~17），24小时尿蛋白定量4.73g[189.2/（kg·d）-1]；尿红细胞形态分析：红细胞1540/ul（0~6），异常红细胞69%；肾小管功能：β2微球蛋白5.47mg/L（0~0.3），α1微球蛋白52.00mg/L（0~10），尿视黄醇结合蛋白2.14mg/L（<0.7），乙酰氨基葡萄糖苷酶94.00U/L（2~18）；抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗ENA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性；胸片未见异常；24小时尿钙定量不高；肾脏彩超：双肾体积增大：左肾（99mm×50mm×40mm），右肾（104mm×50mm×46mm），实质弥漫性回声改变，左肾囊肿（左肾下部实质内可见一大小约6 mm×7 mm囊性回声），胡桃夹征阳性。肾穿病理结果回示：免疫荧光：12个肾小球，系膜区伴毛细血管壁颗粒状沉积，IgG（+）（直接和间接法各复染1次）、IgM（+~++）、IgA（±）（直接和间接法各复染1次）、C3（+++）（直接和间接法各复染1次）、C4（+）、C1q（+）、FRA（+）、IgG1（+~++）、IgG2（-）、IgG3（+）、IgG4（-）、PLA2R（-），COL4α1表达正常，COL4α3小球系膜区和毛细血管壁颗粒状沉积、远端小管无表达（复染1次），COL4α5无表达（复染1次）。光镜：镜下可见2条肾皮质，1条皮髓交界，共计27个肾小球。肾小球：小球系膜细胞轻度增生，局灶节段内皮细胞增生，毛细血管袢腔内可见中性粒细胞浸润，系膜区嗜复红蛋白沉积，其中可见2个细胞性新月体，1个小细胞性新月体，2个小纤维素性新月体。肾小管：上皮细胞空泡、颗粒变性，可见红细胞管型，灶状管腔扩张、细胞低平、刷状缘脱落。肾间质：灶状单核、淋巴细胞浸润伴有纤维化。小动脉：未见明显病变。免疫组化：HbsAg（-）、HbcAg（-）。电镜：肾小球系膜细胞和基质轻度增生，节段内皮细胞增生，毛细血管袢腔内嗜中性白细胞浸润，基底膜节段皱缩，节段致密层分层及虫蚀样改变，系膜区、节段内皮下及上皮下电子致密物沉积，上皮足突弥漫融合。
病理诊断：
1．以C3沉积为主的局灶增生性肾小球肾炎。
2．Alport综合征可能性大。
眼科检查示：双眼角膜透明，前房清，晶体正常；视力：右眼0.4，左眼0.8，诊断：屈光不正。听力检查：右耳轻度神经性耳聋。全外显子检查回示：COL4A5 exon14 c.796C>T p.Arg266Ter；变异来源于母亲，ACMG评级Pathogenic，该变异已被ClinVar收录（Variation ID：24325），且临床意义为致病性的。
患儿4年余前出现肉眼血尿，经治疗后好转，但未规范治疗，之后血尿反复出现，于2019年4月8日入住本科，实验室检查显示血尿、蛋白尿，肾穿刺活检病理显示，光镜下肾小球系膜细胞轻度增生，局灶节段内皮细胞增生，新月体形成；免疫荧光系膜区伴毛细血管壁颗粒状沉积以C3为主，提示C3肾小球病，电镜下见系膜区、节段内皮下及上皮下电子致密物沉积，不符合DDD改变，故应诊断为C3肾小球肾炎。患儿母亲有血尿、蛋白尿病史，提示遗传性疾病可能，电镜下基底膜节段皱缩，节段致密层分层及虫蚀样改变，提示为Alport综合征，免疫荧光COL4α5无表达，支持X连锁显性遗传型Alport综合征（X-1inked Alport syndrome，XL Alport综合征），并有右耳轻度神经性耳聋的肾外表现，后全外显子检查回示：COL4A5 exon14 c. 796C>T p.Arg266Ter，确诊Alport综合征。
患儿因反复血尿入院，引起血尿的病因还包括IgA肾病、链球菌感染后肾小球肾炎、胡桃夹综合征、结缔组织病肾脏受累等。IgA肾病以血尿为主要表现，可伴有蛋白尿，血尿多在感染时或感染后反复出现，免疫荧光可见肾小球内IgA沉积为主，该患儿以C3沉积为主，不支持IgA肾病。链球菌感染后肾小球肾炎以血尿、蛋白尿、高血压为主要表现，临床多呈良性经过，且C3下降是暂时的，一般8~12周后可恢复正常，但该患儿病程较长，反复血尿4年余，且C3持续低，临床经过不支持；另外，链球菌感染后肾小球肾炎光镜改变多为毛细血管内增生性肾小球肾炎，电镜下致密物沉积多呈典型驼峰样改变，与该患儿病理表现不同，可排除链球菌感染后肾小球肾炎。胡桃夹综合征，又称左肾静脉受压综合征，是由于肠系膜上动脉与腹主动脉夹角小，导致左肾静脉受压，出现间断血尿、蛋白尿、左侧腰部疼痛不适等表现，血尿为非肾小球源性，尿红细胞形态为正常红细胞。该患儿虽超声检查提示"胡桃夹征"阳性，但尿液检查提示为肾小球源性血尿，尿异常形态红细胞69%，不支持胡桃夹综合征。患儿无反复发热、皮疹、关节疼痛、其他脏器功能异常表现，查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗ENA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性，不支持结缔组织病。
入院后予拉氧头孢抗感染、调节免疫、补铁、贝那普利口服等治疗。待病理结果回示后，开始加用口服醋酸泼尼松片2mg/（kg·d）-1，治疗后患儿尿色变浅，为浅红色，生命体征稳定，办理出院。
出院后肉眼血尿消失，转为镜下血尿，尿蛋白量明显减少，血清补体逐渐回升，足量激素服用满6周后将剂量减半，之后每2~4周减量5~10mg，直至减停；继续服用ACEI类制剂贝那普利。每1~3个月定期复查，目前随访3年余，尿蛋白定量降至0.25g~0.52g/24h，尿红细胞降至19~30/ul，C3 0.82g/L，多次复查肾功能均在正常范围。
1974年，Verroust等[4]在肾组织免疫荧光检查中发现，有一组患者肾小球仅见C3沉积，而免疫球蛋白和Clq阴性，认为这可能是一类新的肾小球病。随后有越来越多的研究发现肾小球仅有C3沉积的病例，并逐渐发现其发病机制与补体旁路激活途径调节异常有关。2010年，Fakhoufi等[5]首次将这类疾病命名为C3肾小球病（C3 glomerulopathy），但随后不断发现有一些发病机制符合C3肾小球病的患者，肾小球除C3沉积外也有不同程度的免疫球蛋白沉积。2012年国际肾脏病协会和肾脏病理协会牵头，达成了C3肾小球病共识[1]，将C3肾小球病定义为由于补体激活、沉积、降解过程调控异常所致的，以突出的C3在肾小球沉积、电镜下电子致密物沉积为特征的肾小球疾病。根据电镜下的表现，将C3肾小球病分为致密物沉积病及C3肾小球肾炎，具有特征性的在肾小球基膜致密层呈均质飘带样电子致密物沉积的称为致密物沉积病，其余的称为C3肾小球肾炎。
Alport综合征，又称为遗传性进行性肾炎，临床特点是血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退，部分患者可合并感音神经性耳聋、眼部异常、食管平滑肌瘤等肾外表现[6]。该病是一种遗传性疾病，由编码肾小球基底膜Ⅳ型胶原α3~α5链的基因COL4A3、COL4A4、COL4A5基因突变所致[7]。约85%患者呈X连锁显性遗传，由COL4A5突变或COL4A5和COL4A6共同突变引起。约15%患者是由COL4A3或COL4A4基因突变所致，呈常染色体遗传，以常染色体隐性遗传型Alport综合征（autosomal recessive Alport syndrome，AR Alport综合征）为主，少数为常染色体显性遗传。
C3肾小球病临床表现不具有特异性，可表现为不同程度的蛋白尿和（或）血尿，可伴有高血压及肾功能损害。Alport综合征多于儿童期起病，反复发作或持续的血尿为其主要表现，蛋白尿早期可无或微量，随年龄增长进行性加重，儿童期肾功能可正常。该患儿以血尿起病，伴有蛋白尿，临床表现不特异，病史较长，院外未规律治疗，入院后积极行肾穿刺活检，免疫荧光系膜区伴毛细血管壁颗粒状沉积以C3为主，电镜下见系膜区、节段内皮下及上皮下电子致密物沉积，诊断C3肾小球肾炎明确。用C3肾小球肾炎可以解释患儿血尿、蛋白尿表现，而Alport综合征诊断易于被忽略。但详细询问病史，发现其母亲曾有血尿、蛋白尿病史，提示其存在遗传性肾病可能，听力检查发现存在神经性耳聋，肾脏病理电镜下可见基底膜节段皱缩，节段致密层分层及虫蚀样改变，免疫荧光COL4α5无表达，提示为Alport综合征，后全外显子检查回示：COL4A5 exon14 c. 796C>T p.Arg266Ter，为半合子，突变基因来自于母亲，诊断得以明确。
C3GN缺乏特异治疗，目前推荐治疗主要包括免疫抑制治疗、抗补体治疗、减轻蛋白尿和肾保护的支持治疗。C3GN一旦确诊,应予以ACEI或ARB治疗,这有利于改善肾脏血流动力学、减少尿蛋白、稳定血压,从而延缓肾功能恶化[8]。免疫抑制治疗，主要包括糖皮质激素、麦考酚酸吗乙酯、环孢素、他克莫司、利妥昔单抗，疗效并不确切。Eculizumab是一种单克隆抗体，与C5结合，阻断膜攻击复合物（C5b-9）的形成，已有文献报道对于C3肾小球病部分有效[9]。Alport综合征同样没有特效治疗，主要是对症治疗，控制尿蛋白，延缓肾功能恶化，一线药物为ACEI类，二线药物为ARB或醛固酮拮抗剂[10]。本例患儿应用ACEI类药物贝那普利控制尿蛋白，诊断为C3GN后加用糖皮质激素，症状有好转，肉眼血尿转为镜下血尿，尿蛋白量明显减少，肾功能尚在正常范围；该患儿诊断为C3肾小球肾炎并Alport综合征，此类情况较罕见，既往未见类似报道，目前随访时间尚短，需进一步随访。
综上所述，对于反复血尿患儿，若治疗效果不理想，为明确诊断，应积极行肾穿刺病理检查，对于有家族史或合并有肾外表现者，应注意有无遗传性肾脏疾病可能，可行相关基因检查明确诊断。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
