丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症（pyruvate dehydrogenase complex deficiency disease，PHD）是一种线粒体能量代谢异常的遗传性疾病，基因突变引起丙酮酸脱氢酶复合物（pyruvate dehydrogenase complex，PDHc）活性下降，导致丙酮酸代谢障碍，造成机体能量生成不足和乳酸堆积，进而出现神经系统结构和功能损害。PHD婴幼儿期发病多见，临床表现复杂，可出现持续高乳酸血症、间歇性肌无力或共济失调、运动发育迟缓、慢性神经病变等^[1]。国内仅有少量个案报道^[2,3,4]。本文回顾性分析1例PHD患儿的临床表现、实验室检查和头颅MRI特征、家系基因分析及诊治过程，以期为该病的诊治提供依据，报道如下。

患者，男，12岁，以"四肢无力10 a余，加重11 d"为主诉于2017年9月12日入院。10 a前患儿因"感冒"后出现双下肢无力，不能独自行走，休息15 d后症状缓解，可正常活动，但不耐受疲劳。2a前，患儿剧烈活动后出现肢体无力，行走不稳，就诊于当地医院，基因检查提示"PHD可能"，未行特殊治疗。11 d前患儿受凉后发热，体温波动于37~38 ℃，伴咳嗽，痰不易咳出，并出现双上肢上抬困难。3d前患儿四肢无力进一步加重，双上肢不能上抬，双腿不能站立，并出现呼吸困难症状，急诊住院治疗。患儿系第1胎足月自然分娩，生后无窒息缺氧病史，父母非近亲结婚，均体健，有1弟体健。

入院时体温36.0 ℃，脉搏63次/min，呼吸26次/min，血压96/59 mm Hg （1 mm Hg = 0.133 kPa），身高155 cm，体质量30 kg。急性病容，表情痛苦，咽部黏膜充血，扁桃体Ⅰ~Ⅱ度肿大，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音。神经系统查体：神智清，精神差，言语欠清晰，高级智能大致正常，双侧上睑下垂，眼球活动无异常，对光反射正常，余颅神经正常，全身深浅感觉正常，颈屈肌力2级，双上肢肌力2级，双下肢肌力3级，四肢肌张力减弱，四肢腱反射减弱，髌阵挛、踝阵挛阴性，双下肢病理征阴性，双手指鼻试验、一字步及闭目站立征不能完成。脑膜刺激征阴性。

入院后即行实验室检查、电生理检查、影像学检查等，并对患儿及家族成员线粒体病相关核基因突变情况进行检测分析。结果显示：患儿血清C反应蛋白144.5 mg/L，血沉36 mm/h，降钙素原定量0.57 μg/L，静息血乳酸波动在3.6~5.6 mmol/L，均增高。心电图、脑电图未见特异性改变；肌电图提示四肢多发周围神经病变；四肢体感诱发电位显示深感觉传导通路轻度异常；胸部CT提示双肺炎症。患儿2a前于外院头颅MRI显示双侧苍白球对称性条状长T₁长T₂信号，FLAIR、DWI高信号；本次入院头颅MRI显示双侧大脑脚、豆状核对称性片状长T₁长T₂信号影，FLAIR、DWI高信号影（图1）。基因检测发现，患儿PDHA1基因存在半合子突变，c.376 C > T (p. Arg126Cys)。患儿母亲存在PDHA1基因该位点的杂合突变，其父亲、弟弟、姨、舅舅均未发现该基因突变。该变异符合X连锁遗传方式，其母为变异携带者。

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图1

PHD患儿头颅MRI影像图

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注：a为2a前头颅MRI影像，示双侧苍白球对称性FLAIR序列高信号；b-d为本次就诊时头颅MRI影像，b显示双侧大脑脚对称性FLAIR序列高信号，c-d显示双侧基底节区豆状核对称性FLAIR和DWI序列高信号。

图1

PHD患儿头颅MRI影像图

患儿主要表现为发作性四肢无力，血乳酸增高，本次加重为呼吸道感染诱发，伴呼吸困难，头颅MRI示双侧脑干及基底节区对称性病变。PDHA1基因检测提示376 C>T突变，确诊为PHD。入院后给予抗感染、祛痰止咳及其他对症治疗，针对该病给予维生素B₁ 300 mg/d，左卡尼汀2 g/d，辅酶Q₁₀ 100 mg/d，艾迪苯醌45 mg/d，硫辛酸100 mg/d，给予生酮饮食，即高脂、限制糖类及淀粉类等高碳水化合物、适当蛋白质饮食。住院治疗1个月患儿病情稳定，无呼吸困难症状，上睑下垂较入院时有所减轻，但仍存在反应迟钝，少言语，双上肢肌力恢复至3级，双下肢肌力恢复至4级，可独自站立，行走需搀扶。出院后继续维持该治疗1个月，症状无加重，上睑下垂症状有好转，言语稍增多，反应迟钝，可独自进餐，行走仍需搀扶。

PHD最早于1970年被Blass等^[5]报道，我国对该病的认识始于2007年张尧等^[2]通过PDHA1基因分析确诊的1例男性患儿。PHD多引起神经系统和肌肉的损害，个体差异大，胎儿期至成人各年龄阶段均可发病，主要表现有先天性乳酸酸中毒、脑发育异常、婴儿痉挛症、间歇性肌无力或共济失调、慢性神经病变等。头颅MRI表现包括胼胝体发育不良，基底节和中脑对称性病变^[1]。本例患儿2岁发病，表现为发作性肌无力，多由感染、发热诱发加重，与相关报道一致^[3]推测可能为急性能量耗竭和酸中毒加重造成脑、肌肉损伤。实验室检查提示持续性高乳酸血症，肌电图提示多发周围神经病变，头颅MRI显示双侧大脑脚、豆状核对称性片状异常信号，基因检测发现患儿PDHA1基因发生半合子突变，其母为携带者。结合患儿临床表现、头颅MRI及基因检测结果可明确诊断为PHD。

PDHc是线粒体能量代谢途径中一组重要限速酶^[6]，PDHc缺乏时，丙酮酸代谢成乙酰辅酶A途径受阻，仅能经乳酸脱氢酶催化生成大量乳酸从而导致乳酸酸中毒，由于乙酰辅酶A缺乏，三羧酸循环途径受阻，三磷酸腺苷生成不足，而脑和肌肉均为能量高需求组织，脑损伤和肌无力或运动不耐受、肌张力低下常见。PDHc中丙酮酸脱氢酶α亚基缺陷是PHD最常见原因，约占70%，由PDHA1基因突变所致，PDHA1基因位于X染色体Xp22.1~22.2，该病为X连锁隐性遗传性疾病^{[1, 7]}。国外有研究^[8]显示多数PDHA1基因发生自发突变，仅少数突变来自母亲。本例患儿PDHA1基因检测发现与其母存在同一位点突变。PDHA1基因突变的女性携带者因X染色体的随即失活导致不同组织中突变基因和正常基因的数量不同，而表达正常丙酮酸脱氢酶α的比例影响体内残余PDHc的活性^[9]，女性患者多有癫痫发作，可不伴高乳酸血症，该患儿母亲尚无症状，但对其仍应定期进行随访。PHD目前仍缺乏特效治疗，预后差，随病情进展，多数患者在儿童期死亡。生酮饮食，即严格控制碳水化合物的摄入可减少丙酮酸的生成，进而缓解乳酸酸中毒；高脂肪饮食可通过脂肪酸产生乙酰辅酶A从而缓解三磷酸腺苷生成不足，改善临床症状^[10]。PDHc还包括多种辅酶因子，如焦磷酸硫胺素、硫辛酸、辅酶A、Mg²⁺等。补充硫胺素和硫辛酸等可改善线粒体功能^[1]。PHD患儿早期给予生酮饮食可降低血乳酸水平，大剂量维生素B₁、左旋肉碱及硫辛酸可改善神经系统症状和线粒体功能，提高生存质量^[3,4]。Ferriero等^[11]研究发现，苯丁酸可通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶的磷酸化作用从而增强PDHc活性，在动物模型中已取得预期结果，但对人体应用的有效性和安全性有待进一步研究证实。本例患儿经足量维生素B₁、左旋肉碱、硫辛酸、辅酶Q₁₀及艾迪苯醌的治疗，辅以生酮饮食，病情趋于稳定并有好转趋势。说明PHD临床表现复杂，头颅MRI及基因检测对疾病诊断有重要价值，早期合理治疗可稳定病情。但由于随访时间短，该治疗方案的疗效评估尚需进一步随访。