神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）是由癌症引发的免疫介导的神经系统疾病^[1]，在临床上较为罕见，易被误诊。为提高对PNS的认识和诊治水平，笔者特报道1例以周围神经病变为首发症状的抗amphiphysin抗体相关的副肿瘤神经综合征并进行文献回顾。

患者，女，57岁，因"行走不稳3年，加重1月"于2020年9月入院。患者3年前无明显诱因出现劳累后行走不稳、脚下有踩棉感，伴左下肢麻木、胀痛，3年来呈进行性加重。2020年3月于当地医院体检时发现乳腺癌，随即进行手术治疗和放疗，术后恢复尚可，手术及放疗后患者行走不稳、左下肢麻木发胀症状无明显减轻。近1个月患者走路不稳加重，时有跌倒，为求进一步诊疗，自济宁当地医院转院至山东中医药大学第二附属医院神经内科东区病房。入院情况：行走不稳，时有跌倒，患者自觉左下肢麻木胀痛发凉。患者既往体健，2020年3月于当地医院检查发现乳腺癌，随行左侧乳腺切除术，术后恢复良好。患者姐姐有乳腺癌病史。一般查体未见明显异常。专科查体：神志清，精神可，言语清晰流利，颅神经检查未见异常，头部震动觉减退。四肢肌张力正常，左下肢肌力3+级，右下肢肌力4级，肌力减退近端重于远端。左侧面部、左上肢浅感觉减退，双下肢温度觉、针刺觉减退，震动觉、关节位置觉减退，均以左下肢为主。跟膝胫试验欠稳准，以左侧为主，指鼻试验尚可。昂白氏征（+）。入院初步诊断：（1）行走不稳原因待查（亚急性感觉神经元病？脊髓亚急性联合变性？）；（2）乳腺癌术后。入院后行实验室检查，尿常规检查加沉渣（住院）：白细胞12个/μL。血常规：中性粒细胞百分比75.5%，淋巴细胞比率11.9%，淋巴细胞0.47×10⁹/L，平均红细胞体积80.2 fL，平均RBC HB量26.8 pg。血清维生素B₁₂：1 117.72 pmo1/L。血同型半胱氨酸8.59 μmol/L。肌电图（2020年9月4日）：上下肢周围神经病变（累及感觉纤维）。SCV：左侧正中神经、尺神经感觉神经传导速度正常，波幅降低；双侧腓浅神经、腓肠神经传导均未引出。H反射：双下肢H反射潜伏期轻度延长，波幅下降。为明确诊断行腰椎穿刺术，腰椎穿刺脑脊液压力为155 mm H₂ O(1 mm H₂ O = 9.8 Pa)，回报脑脊液细胞总数和白细胞数均正常，送检副肿瘤14项抗体检测示：血清相关自身抗体检测：抗Amphiphysin抗体IgG（+）；脑脊液相关自身抗体检测：抗Amphiphysin抗体IgG（+）。结合脑脊液检查结果考虑副肿瘤综合征（亚急性感觉神经元病）。患者行走不稳，偏身感觉障碍，为排除髋关节、脊髓病变，遂完善相关检查。左侧髋关节MRI：（1）左侧股骨头内异常信号，考虑为退行性改变，请结合临床；（2）符合髋关节积液（少量）MRI表现。腰椎间盘MRI：（1）腰4/5、腰5/骶1椎间盘突出；（2）腰椎退行性变。胸椎MR检查未见明显异常。最终诊断：（1）副肿瘤综合征（亚急性感觉神经元病）；（2）乳腺癌术后。

治疗上予以甲强龙1 000 mg，静脉滴注，1次/d，激素冲击治疗及丙种球蛋白注射液25 g，静脉滴注，并加用碳酸钙D₃片口服补钙、艾司奥美拉唑肠溶片口服保护胃黏膜。3 d后患者深浅感觉改善，自诉伴轻度失眠、情绪易激动，治疗上予阿普唑仑片0.4 mg，口服，1次/d助眠，甲强龙减至500 mg，静脉滴注，1次/d。9月17日查体发现患者深浅感觉恢复良好，麻木胀痛感消失，甲强龙减至120 mg，静脉滴注，1次/d。9月20日患者出院，嘱其继服甲泼尼龙片60 mg/d，随访发现患者深浅感觉恢复尚可。

补充病史：患者2020年8月于济宁医学院附属医院住院治疗。回顾患者期间辅助检查：颅脑MR示双侧额叶缺血变性灶可能，余未见明显异常。

PNS可累及中枢和外周神经系统，通常由癌细胞中神经元蛋白异位表达引发的自身免疫反应引起。在PNS-Care小组发布的2020年最新诊断标准中，PNS可根据临床表型、抗体类型、是否患有癌症及随访时间分为3个确定性水平（即可能的、很可能的和确定的PNS），临床表型及抗体类型也根据与癌症的相关程度分为高风险、中风险2类。除了眼痉挛-肌痉挛综合征，存在高风险或中风险抗体是确诊PNS的必要条件^[1,2,3,4]。当前血清及脑脊液自身抗体检测作为该病诊断的基石，可以为PNS的准确诊断和早期治疗提供依据^[5,6]。相关的自身抗体主要有抗Yo、抗Hu、抗titin、抗Ma2、抗SOX1、抗Ri、抗CV2/CRMP5、抗amphiphysin等类型，它们分别与胸腺瘤、乳腺癌、结肠癌和肺癌有关^[7]。其中抗amphiphysin抗体为细胞内抗体，由T细胞免疫应答介导，与之相关的PNS在临床中较为罕见^[8]，首发表现为神经系统的症状，并以周围神经病变最为常见。当前抗amphiphysin抗体阳性的PNS患者中，最常见的临床综合征包括：僵人综合征（stiff-person syndrome，SPS）、脑脊髓炎（encephalomyelitis，PEM）及亚急性感觉神经元病（subacute sensory neuronopathy，PSN）等。

本例患者具有以下特点：（1）患者肢体远端麻木、感觉减退症状呈明显不对称，并且以下肢深感觉障碍为主，因未进行系统治疗而进行性加重，进展出现面部感觉异常，神经系统症状复杂，考虑周围神经病变。（2）患者有乳腺癌病史，并有相关家族遗传史，乳腺癌最常见的表现是乳房x线影像支持或乳房相关病理症状，恶性乳腺癌可能首先表现为神经系统症状，甚至引起感觉神经病变，对于患有癌症相关的神经病变的女性要首先考虑排查乳腺肿瘤^[9]。（3）副肿瘤14项自身抗体检测提示抗amphiphysin抗体IgG（+），由于该抗体是细胞内突触抗原，位于突触前膜末端，参与去极化过程中囊泡对神经递质的再摄取过程，并且分布及其广泛，故抗amphiphysin抗体阳性时可出现多种神经系统的症状^[3]。

治疗方面，自身抗体检测的出现对于PNS预后的判断也起到了重要作用。TANNOURY J等在对PNS治疗进展的研究中提出：与细胞表面抗原（cell surface antigen，csPNS）抗体相关的PNS发生的神经元功能障碍具有可逆性，常常对免疫治疗反应良好，应该积极应用免疫治疗；但细胞内抗原抗体相关的PNS，其神经元的丢失通常是迅速且永久性的，故免疫治疗常无效且预后较差^[10]。例如PNS中的兰伯特-伊顿肌无力（Lambert-eaton）综合征和重症肌无力，可能对免疫抑制和潜在肿瘤的治疗反应良好，而与小脑变性相关的脑脊髓炎则对免疫治疗反应较差^[11]。尽管对疾病病理生理学的认识有所提高，但治疗方法仍不能确定。通过回顾以往文献发现，有研究表明^{[8, 12]}通过免疫治疗可使75%以上由乳腺癌诱发的PSN患者临床症状获得明显好转。或佐证由乳腺癌诱发的感觉神经元病对免疫治疗的敏感度可能高于其他类型的PNS。国内有研究^[13]进行回顾性分析发现大剂量激素冲击、注射免疫球蛋白对神经系统副肿瘤综合征患者治疗有效率达64.7%。故结合本病例，临床上积极尝试免疫疗法，即使一线治疗（类固醇或IVIG）失败时，也应及时考虑二线免疫治疗。

综上所述，临床上当患者出现难以解释的复杂神经系统症状，在辅助检查排除中枢系统疾病后，应考虑周围神经病变，尤其不能忽视PNS，对疑似PNS的神经障碍，应该进一步进行自身相关抗体检测及肿瘤筛查以明确是否有潜在癌变风险^[9]。有研究^{[10, 14]}表明基础肿瘤的治疗能够稳定或改善神经系统紊乱，所以在明确诊断为PNS后，应根据目前的临床实践指南，迅速启动肿瘤治疗方案，并积极应用一线免疫抑制疗法，对特定自身抗体引发的免疫介导的PNS将取得良好治疗效果。随着癌症发病率逐年增高，抗癌治疗方法不断改进，但癌症相关神经病变的病理生理机制尚不明确，仍需不断探索和研究，应努力做到早发现、早诊断、早治疗，以达到改善预后的目的。