患儿男，5岁9个月，因"抽搐、发热、精神差、肢体活动障碍1 d"就诊。首次发作8月龄左右有"发热、抽搐"病史，后1~2次/年。3岁2个月龄"发热、抽搐"后出现意识障碍、性格改变，无肢体活动障碍，对症治疗后病情好转。4岁6个月龄时有类似病史，发热后出现抽搐、头痛、一侧肢体无力、言语不清，对症治疗后病情逐渐好转，肢体功能、言语表达恢复正常。发作间期有间断头痛的慢性症状。
意识模糊，反应差，双瞳孔等大等圆，约3 mm，对光反射灵敏。左侧肢体肌力Ⅲ级，右侧肢体肌力正常，四肢肌张力正常。左侧巴氏征阳性，其余病理征阴性，双侧膝腱、跟腱反射可对称引出。
脑脊液常规、生化均正常；血及脑脊液脱髓鞘病相关抗体均阴性；自身免疫性脑炎相关抗体均阴性；血和脑脊液寡克隆区带阴性；头颅影像学检查提示急性期一侧皮层DWI线状高信号，视频脑电图提示背景活动慢。患儿及其父母全外显子基因检测结果提示患儿ATP1A2基因第16外显子存在1个c.2143G>A（p.G715R）新生杂合错义突变，其父母该位点均无变异。诊断考虑为ATP1A2基因变异导致的散发性偏瘫性偏头痛2型。
给予降颅压、抗感染、抗炎及改善循环等对症治疗。
病程1个月后神志转清，2个月余后左侧偏瘫完全恢复，认知水平较前稍差。出院1年内随访诉出院后有间断头痛，口服氟桂利嗪治疗病情稳定。
神经科；儿科；遗传代谢科
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偏瘫型偏头痛（hemiplegic migraine，HM）是一种有先兆的原发性头痛，该病属于常染色体显性遗传病，临床表现多样，有可逆性的运动、视觉、感觉、失语等先兆，伴或不伴有抽搐发作、共济失调、发育落后等，严重者可有脑病表现。现报道我院收治的一例患儿为ATP1A2基因杂合变异(c.2143C>G，p.Gly715Arg)导致的HM，对临床、辅助检查、基因型及治疗过程进行总结，以提高临床医生对本类患儿的认识，为早期诊断、病情评估及治疗提供依据。
先证者，男性，5岁9个月，因"抽搐、发热、精神差、肢体活动障碍1 d"为代主诉于2020年12月就诊于本院。1 d前清醒期突然出现抽搐发作，表现为头后仰，双目上翻，四肢抖动，口周发绀，呼之不应，持续约5 min缓解，抽搐后测体温38.7℃，精神反应差，烦躁，左侧肢体欠灵活，伴呕吐1次，来诊。既往史：患儿有多次"发热、抽搐"病史，首次发作8个月龄左右，1~2次/年。3岁2个月龄"发热、抽搐"后出现意识障碍、性格改变，无肢体活动障碍，完善脑脊液（感染及免疫性相关）及头颅影像学检查均未见异常，视频脑电图提示背景活动慢，对症治疗后病情好转。4岁6个月龄时"发热、抽搐"后出现反复发热、头痛、右侧肢体无力、言语不清、意识障碍，对症治疗后病情逐渐好转，约2个月后肢体活动恢复正常，认知功能基本恢复。出院后患儿偶诉头痛，未治疗。患儿系第3胎第3产，出生胎龄39+1周，因"瘢痕子宫"剖宫产出生，出生无缺氧、窒息及抢救史。生长发育史：患儿3个月会竖头，6个月能独坐，1岁6个月能独走，2岁能叫"爸爸、妈妈"，语言发育较同龄儿稍落后。家族史：患儿父母及两个姐姐均体健，无抽搐、偏瘫、偏头痛家族史。
入院体格检查：意识模糊，反应差，时有烦躁，不能对答，双瞳孔等大等圆，约3 mm，对光反射灵敏，无眼球震颤。咽充血，扁桃体I°肿大，无口角歪斜。颈无抵抗，心肺腹查体未见异常。左侧肢体肌力Ⅲ级，右侧肢体肌力正常，四肢肌张力正常。左侧巴氏征阳性，右侧巴氏征阴性，克氏征阴性，布氏征阴性，双侧踝阵挛阴性，双侧膝腱反射、跟腱反射可对称引出。
血乳酸、血氨、生化未见异常；血、尿氨基酸及有机酸代谢筛查未见异常；脑脊液常规有核细胞计数0.003×109/L；脑脊液生化均正常；甲状腺功能、甲状腺抗体阴性；24小时视频脑电图：背景活动慢（6~6.5 Hzθ波）；血及脑脊液脱髓鞘病相关抗体（MOG、AQP4、GFAP、MBP抗体）均阴性；自身免疫性脑炎相关抗体（NMDA-R-Ab，AMPA1-R-Ab，AMPA2-R-Ab，CASPR2-R-Ab，LGI1-Ab，GABAR-Ab）均阴性；血和脑脊液寡克隆区带阴性；影像学检查见图1。
患儿家属知情同意，分别抽取患儿及其父母的静脉血各2 ml，于EDTA抗凝管中混匀后，应用二代测序先后进行线粒体基因测序及全外显子组测序（基因测序委托北京智因东方医学转化研究中心有限公司，本院儿科重点遗传代谢实验室进行相关数据分析）。结果：线粒体基因测序未见异常。患儿ATP1A2基因第16外显子存在1个c.2143G>A（p.Gly715Arg）新发错义突变，导致715位密码子由编码甘氨酸变为精氨酸，父母为野生型（见图2）。该变异在正常人群数据库中未收录。HGMD数据库有该位点的相关性报道（PMID：21352219），Clinvar数据库中该位点的致病性分析结果为Pathogenic/Likely pathogenic。经家系验证分析（PCR-Sanger测序方法），受检人父亲及母亲该位点均无变异，该位点为自发突变。根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）《ACMG遗传变异分类标准与指南》变异分级，该变异初步判定为致病性变异（Pathogenic）。
依据ICHD-3中偏瘫性偏头痛的诊断标准[1]：患儿有头痛、失语性言语障碍，以及一侧肢体无力先兆症状，逐渐加重，后期可自行恢复，呈可逆性，无相关家族史，且发作间期出现间断头痛的慢性症状，以及基因结果提示存在ATP1A2基因（c.2143G>A，p.Gly715Arg）新发错义变异，为已报道致病性变异，诊断ATP1A2基因变异致散发性偏瘫性偏头痛2型成立。
(1)儿童交替性偏瘫：患儿有双侧交替偏瘫发作伴言语不清及癫痫发作病史，既往运动及语言发育落后于同龄儿，需警惕，但患儿首次偏瘫发作时年龄超过18个月，无眼球运动异常、肌张力不全、共济失调或自主神经症状发作表现，发作间期出现间断头痛的慢性症状，不支持。(2)线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作：患儿有抽搐、偏瘫及偏头痛反复类卒中样发作，运动及语言发育落后于同龄儿，需警惕，但发作期乳酸值正常，平素无肌肉疲劳无力，头颅MRI无大脑后部皮质和皮质下白质的灶性损害，且线粒体核基因及环基因阴性，可除外。（3）良性复发性无菌性脑膜炎：患儿急性起病，有反复发热、头痛发作，对症治疗后好转，无后遗症，脑脊液检查未发现明确致病微生物，需考虑，但患儿发病时无脑膜刺激征，且伴有意识障碍、言语障碍及抽搐发作等脑病表现，不支持。
入院后给予甘露醇降颅压、头孢曲松抗感染、静注人免疫球蛋白2 g/kg及甲泼尼龙2 mg/（kg·d）抗炎以及氟桂利嗪5mg/d对症支持治疗。
病程2周复查头颅MRI基本趋于正常，病程1个月患儿神志转清，2个月余左侧偏瘫完全恢复，认知水平较前稍差。1年内随访诉有间断头痛，认知水平基本恢复正常，未再有抽搐、肢体无力或脑病表现。
偏瘫型偏头痛（hemiplegic migraine，HM）是一类与遗传相关的有先兆的偏头痛，据目前相关报道，该病为常染色体显性遗传性疾病。根据有无家族史，临床分型为家族性偏瘫型偏头痛（familial hemiplegic migraine，FHM）及散发性偏瘫型偏头痛（sporadic hemiplegic migraine，SHM）[1]；根据基因的不同可分为1、2和3型[2]，分别与CACNA1A基因变异、ATP1A2基因变异、SCN1A基因变异有关[3]。散发性偏瘫型偏头痛与CACNA1A和ATP1A2基因变异有关，多数为新发突变，以CACNA1A基因变异较为多见[4]。除此之外，也有相关报道认为SLC2A1基因、SLC4A4基因及PRRT2基因与偏瘫型偏头痛的发病有一定的相关性[5,6,7]。本例报道中基因提示ATP1A2基因第16外显子存在1个c.2143G>A（p.Gly715Arg）错义突变，为新发突变，无相关家族史，符合散发性偏瘫型偏头痛2型。ATP1A2基因所致的HM患病比例低，儿童相关报道更为罕见，故在目前临床诊断中易被忽视。
2003年Marconi等[8]在2个意大利家系中发现ATP1A2基因编码位于1q23上，De Fusco等[9]发现其为FHM的致病基因，它是编码Na+ /K+ -ATP酶α2亚单位的基因，主要在骨骼肌、心脏及脑神经元中表达，尤其在星形胶质细胞高度表达[10]。HELA细胞转染试验结果证实，ATP1A2基因中的一个等位基因的功能丧失，可造成钠钾ATP酶功能抑制，从而导致星形胶质细胞清除K+功能障碍，造成K+累积，产生广泛的皮质去极化，产生皮质扩散性抑制（corticalspreading depression，CSD）[9]。据相关报道[11]，ATP1A2基因突变导致的偏瘫型偏头痛至少已发现60多个不同的变异位点。本研究中，该患儿的ATP1A2基因（c.2143G>A p.Gly715Arg）为新发错义突变，其中由De Sanctis等[12]在2011年的相关报道中与本例患儿突变位点一致，目前在国内相关文献中未见有相同位点的报道。
偏瘫型偏头痛中男女发病比例约1︰4.3，男女的平均发病年龄在16岁和21岁[13]。已报道的病例临床表现有差异，多有头部外伤、情绪压力以及感染等的诱发因素，可有发作先兆出现，如运动、视觉、感觉、失语、偏头痛先兆等，也可表现为伴有意识障碍的严重发作，表现为意识模糊、谵妄、嗜睡、昏睡、昏迷等脑病，持续时间可从数天至数周；约95%会出现头痛，部分仅有轻微头痛，30%~60%可合并癫痫发作，表现为全面性强直阵挛发作、失神发作、局灶性发作，伴或不伴有发热，可呈惊厥持续状态等，20%可出现偏瘫表现，多持续≤24 h，也可持续数日或数月，已有报道认为可有震颤、共济失调等小脑体征，部分患儿有精神发育迟滞的表现[11]。
本例患儿发病年龄小，于生后8个月起病，早期临床表现为多次发热性惊厥病史。患儿既往病史中家长未予重视，疾病具体发展过程不能明确，但随着患儿词汇量增加及入院后症状及体征的细致观察发现，该患儿存在发育迟缓，3岁2个月龄及4岁6个月龄"发热、抽搐"后出现头痛、意识水平及认知能力下降，随着年龄的增长，发作期伴随右侧肢体无力、言语不清。本次病程中有发热、抽搐、意识障碍及肢体活动障碍表现，因入院时即存在言语障碍，有无头痛不能表述，但患儿在疾病发作间期有头痛发作的慢性症状，无眼球震颤、肌张力障碍及自主神经症状发作，结合基因检测结果，符合散发性偏瘫型偏头痛2型的诊断。
2011年由De Sanctis等[12]报道一例6岁男孩有发热、失语、嗜睡、右侧面瘫、右侧偏瘫伴腱反射亢进，以及同侧巴氏征阳性、痛觉迟钝、触觉敏感，诉头痛，无明确的感染及外伤史。这例6岁男孩于4月前有类似的右侧偏瘫，伴嗜睡及头痛症状，且持续24 h后自行缓解。后经过相关基因检测，检出与我院本例患儿相同位点的新生突变，且临床表现类似。与我院本例患儿不同的是，此6岁男孩文章未提及有热性惊厥相关病史，de Vries等[14]提示ATP1A2突变的FHM2家族中，家族性偏瘫偏头痛与热性惊厥相关。因此，建议有热性惊厥病史或家族史的患儿，存在头痛的慢性症状或头痛发作的急性脑病病史，积极完善该类基因。
偏瘫型偏头痛患者发作期及发作后期脑脊液及头颅影像学检查大多是正常的，但重度脑病发作时头颅MRI可显示偏瘫对侧的脑水肿和弥散受限，可涉及整个大脑半球[11]，也有一些头颅MRA显示可逆性的血管痉挛、扩张和缺血表现[15]，症状缓解后上述影像也逐渐恢复正常。De Sanctis等[12]报道的相同变异位点患儿病程初期头颅MRI显示左侧大脑半球弥漫性皮质水肿及左侧额顶叶软脑膜强化，DWI完全正常，随着病情逐渐稳定，2个月后头颅MRI完全恢复正常。值得提醒的是，也有相关报道证实DSA检查可诱发偏瘫型偏头痛发作[16]，故临床中需警惕。同时基因检测是诊断该病的金标准[11]。本例患儿急性期脑脊液检查均无异常，头颅MRI及MRA先后出现皮层肿胀、细胞毒性水肿以及大脑中动脉的分支增多，随着病情恢复，相关影像学检查也恢复正常。
在治疗方面，目前关于偏瘫型偏头痛的治疗建议是单一病例报道，缺乏随机对照研究，普萘洛尔、氟桂利嗪、纳洛酮、乙酰唑胺和维拉帕米在治疗中被证明有效[17,18]。其中，氟桂利嗪的疗效在一些报道中予以肯定[4,12]，Du等[19]认为早期治疗预防谷氨酸能兴奋性毒性和保护线粒体功能，可减轻该基因导致的急性脑病严重程度，并在短时间内取得较大改善。本例患儿在急性期予以降颅压、抗感染以及抑制炎症反应治疗后使得症状予以缓解，基因明确后予以口服氟桂利嗪预防治疗，现随访1年均未再有上述发作。
综上所述，在临床中有见到抽搐伴或不伴有发热的患儿，有偏瘫及意识障碍时，需要注意偏瘫性偏头痛可能，尽早完善相关基因检测，早期识别、早期诊断对指导治疗及判断预后、预防严重发作有重要的意义。ATP1A2基因突变所致偏瘫性偏头痛对氟桂利嗪有一定效果。由于本研究仅报道1例患儿，存在一定局限，尚需多中心大样本研究进一步探索该病的诊治经验。
所有患者均声明本研究不存在利益冲突
