两患儿为同胞兄弟，发育落后，喂养困难，生长迟缓，接种疫苗后病情加重，发现心肌病。
患儿父母健康，为非近亲婚配。哥哥出生时正常，运动发育落后，迁延性腹泻。10个月时注射疫苗，次日起反应差，嗜睡，拒奶，手脚浮肿，呼吸困难，当地医院住院检查发现心脏扩大、心力衰竭，6天后夭折，病因不明。弟弟亦运动发育落后，体重不增。3个月时接种百白破疫苗，24小时后发热，无力。
弟弟血液中性粒细胞显著降低，肌酸激酶及同工酶升高。心脏超声示左心室心肌肥厚。尿有机酸谱符合3-甲基戊烯二酸尿症。家系全外显子基因分析，两兄弟X染色体TAZ基因检出c.221A>C变异，为未报道的错义突变，来源于其母亲，确诊为Barth综合征。
中链脂肪酸、辅酶Q10、左卡尼汀、酒石酸美托洛尔等治疗。
治疗后弟弟心肌病逐渐改善，运动能力改善，智力正常，现在4岁半，正常入托。
心内科；遗传代谢科；消化科；儿童保健科；康复科
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Barth综合征（OMIM 302060）是一种罕见的X连锁遗传代谢病，为TAZ基因致病变异导致3-甲基戊烯二酸尿症、线粒体能量代谢障碍，1983年由Barth首次报道[1]。本病通常在婴儿期起病，以心肌病、骨骼肌病变、中性粒细胞减少、发育落后为主要表现，生化异常特征为3-甲基戊烯二酸尿症[2]。Barth综合征是男性胎儿流产、死胎和婴幼儿死亡的原因之一[3]。本文通过对TAZ基因新突变导致的Barth综合征两兄弟的研究，探讨Barth综合征急性代谢危象的诱发因素、临床表现、诊治、遗传咨询及预防。
先证者，男性，5月龄，因"体重不增、生长迟缓2个月"于2017年9月到北京大学第一医院儿科就诊。
病史：患儿为第2胎第2产，足月顺产出生，出生体重2.68 kg。以母乳及配方奶粉混合喂养，初始喂养困难，稀便7~8次/日，3个月后体重不增，5个月初诊时体重仅5.7 kg，改用免乳糖配方奶粉、加米糊后腹泻好转。患儿运动发育落后，2个半月可竖头，可逗笑，可追光、追物，肢体软，睡眠中易惊，无惊厥，5个月时不会翻身，智力正常。3个月时接种百白破疫苗，24小时后发热，肢体无力。
家族史：父母体健，非近亲婚配。先证者的哥哥，第1胎第1产，足月顺产出生，出生体重3kg，母乳及配方奶粉混合喂养，迁延性腹泻，稀便7~8次/日。智力发育正常，运动发育落后，4~5个月时能翻身，10个月时不能独坐，不能爬，生长迟缓，未出牙，体重增加不良。10个月时注射麻疹疫苗，次日起嗜睡，纳差，拒奶，3天后手脚浮肿，6天后患儿哭闹不止，气促，呼吸困难，心跳加快。当地医院超声心动图检查发现扩张型心肌病、心力衰竭，化验发现低血糖，抢救无效死亡，疑诊"心肌病、多脏器功能衰竭"，曾进行糖原累积症相关基因筛查未见异常，未检测血液氨基酸、酰基肉碱谱及尿有机酸谱。
体格检查：身长58 cm，体重6.3 kg，头围41 cm，前囟未闭，直径1.0 cm × 1.0 cm，眼神灵活，能竖头，不会翻身，心率130次/分，律齐，心音有力，双肺呼吸音粗，腹部平软，肝脾未触及肿大，颅神经查体未见异常，四肢肌力V级，肌张力偏低，腱反射可对称引出，病理征阴性。
血液中性粒细胞数值显著降低，为0.25×109/L[参考范围（2.3~7.7）×109/L]，血清肌酸激酶正常（88 IU/L，参考范围25~195 IU/L) ，肌酸激酶同工酶稍高（7.7 ng/ml，参考范围<5 ng/ml），肌钙蛋白增高（0.34 ng/ml，参考范围0~0.03 ng/ml）。N端脑钠肽前体明显升高（2182 pg/ml，参考范围<450 pg/ml）。
心影增大，心胸比0.58，提示心脏扩大。
左心室心肌均匀肥厚，左室心尖肌小梁显著增多，左室收缩功能正常范围，左心室射血分数79 %，提示肥厚性心肌病（图1）。
患儿血液游离肉碱降低（10.9µmol/L，正常值20~60µmol/L），氨基酸及酰基肉碱谱未见异常。尿有机酸分析显示3-甲基戊烯二酸升高（7.02 mg/g肌酐，正常参考值0~4.2 mg/g肌酐），符合3-甲基戊烯二酸尿症[4]。
在家属知情同意后，抽取先证者及父母静脉血各3毫升，取先证者的哥哥的冻存血样，提取基因组DNA，进行全外显子测序，先症者及其哥哥染色体Xq28区域检出TAZ变异c.221A>C，引起TAZ蛋白质第74位氨基酸错义突变p.D74A（NM_000116）。运用Sanger技术进行家系验证，TAZ c.221A>C变异来源于患儿母亲（图2），符合X连锁遗传病。此突变为尚未报道的新变异，导致蛋白编码的异常翻译，蛋白结构预测为可能致病性变异。
⑴病毒性心肌炎：可表现为肥厚性或扩张性心肌病，也可出现感染后造血抑制，中性粒细胞降低，但病毒性心肌炎患病前发育正常、中性粒细胞无降低，可通过血液氨基酸及酰基肉碱谱分析、尿有机酸分析、基因检测进行鉴别。
⑵脑瘫：Barth综合征患儿常伴有生长发育落后，全身或局部肌肉无力，部分患儿宫内发育迟缓，体重和身高常低于正常同龄儿童，需通过心脏超声检查、血常规检查、血液氨基酸及酰基肉碱谱分析、尿有机酸分析、基因检测鉴别。
⑶周期性或特发性中性粒细胞减少症：可表现为周期性或持续性中性粒细胞减少，通常无发育落后，需通过心脏超声检查、血常规检查、血液氨基酸及酰基肉碱谱分析、尿有机酸分析、基因检测鉴别。
1．营养支持低乳糖饮食，补充益生菌、中链脂肪酸及维生素A、D等维生素。
2．营养心肌改善心功能，口服辅酶Q10、酒石酸美托洛尔、地高辛和利尿剂等。
3．口服左卡尼汀，促进有机酸排泄。
4．避免疲劳，抗感染等对症治疗，心功能正常、心肌恢复正常后补种计划内疫苗。
治疗后患儿运动能力显著改善，1岁可扶站、扶走，超声心动图检查左室收缩功能基本正常。1岁7个月可独走，易疲劳。2岁3个月会说话，会跑。3岁时入托。现在4岁6个月，精神、食欲良好，体力稍差，智力正常，在幼儿园中班就读，适应能力良好。
父母遗传咨询及再生育指导：患儿父亲及母亲健康，超声心动图正常。第三胎妊娠中期接受产前诊断，羊水细胞TAZ基因未检出c.221A>C变异，胎儿为女婴，足月顺产出生，现在2岁，发育良好。
Barth综合征是一种潜在的致死性遗传代谢病，可导致多系统损害，以心肌病、骨骼肌无力、发育迟缓、生长迟缓、中性粒细胞减少及3-甲基戊烯二酸尿症为主要特征。随着临床识别能力的提高，发现Barth综合征更多复杂的表型。有的患儿稳定期无明显的粒细胞减少及3-甲基戊烯二酸尿症，极少数甚至不伴有心肌病[1,2,3]，但是，在感染、疲劳、预防接种等应激状态下出现代谢危象及心肌病，一些患者猝死，为疾病的防治带来了很大挑战。2010年Steward等[3]首次报道了Barth综合征导致的婴儿猝死和胎儿死亡，迄今我国报道Barth患者不足10例[5,6]。
编码Tafazzin蛋白的TAZ基因突变是导致Barth综合征主要遗传缺陷，TAZ基因位于Xq28，无义突变或缺失突变均可造成心磷脂重塑缺陷，导致心肌病。心磷脂位于线粒体内膜，对稳定线粒体呼吸链功能起重要作用[7]。TAZ基因序列在进化中高度保守，共包含11个外显子，目前共发现160多种不同的突变，大部分为错义突变和小的插入或缺失突变[8]。本文两兄弟TAZ均有c.221A>C，为新的错义突变，来源于其母亲，符合X连锁遗传病规律。然而，本病基因型和表现型的关系不明，同一家庭内男性的表现型也有差别。Ronvelia等[9]曾报道一个家系，先证者（51岁男性）和其妹妹的儿子TAZ外显子7存在相同的突变c.583G>T，先证者幼时仅表现为肌无力，45岁时才发现左心室致密化不全，而其妹妹的儿子喂养困难，肌张力降低，伴酸中毒和低血糖，3月龄后体重不增，嗜睡，呼吸困难，心力衰竭，11个月时进行了心脏移植，3岁时随访，超声心动图显示患儿心脏大小和心功能正常，生长发育逐渐进步。
心肌病是Barth综合征最主要的临床表型，多于婴幼儿期发病。常见扩张型心肌病伴左室肌小梁增粗、左心室致密化不全，少数病例表现为心肌肥厚，也有一个家系中同时存在肥厚型和扩张型心肌病[5,6,10]。左心室壁可随年龄发生"重塑"，在相对扩张和肥厚之间变迁，一个左心室致密化不全的患者也可演变成"非扩张型"表型[11]。本研究中两同胞兄弟心脏改变有所不同，胞兄心脏扩大，而其弟心肌肥厚。Barth综合征患者可能随时出现室性心律失常和猝死，与心肌病的程度无关[12]。伴有心衰的患者，应用血管紧张素转换酶抑制剂、酒石酸美托洛尔、地高辛和利尿剂药物治疗有效[4]，也有一些患者接受了心脏移植，预后较好[8]。
Barth综合征患者早期症状缺乏特异性，如腹泻、心肌病、口腔溃疡、反复感染、生长迟缓，常被认为营养不良、消化不良，延误诊断。本研究中两兄弟喂养困难，发育落后，体重不增，迁延性腹泻，弟弟体力更差，符合Barth综合征特征。由于中性粒细胞降低，免疫力下降，Barth综合征患者易患感染性疾病，约半数患者死于感染，而不是死于心脏合并症[13]。本文哥哥10个月时接种麻疹疫苗后病情加重，6天后死亡，病因不明，经冻存血样基因分析确诊为Barth综合征。其胞弟早期检查，存在严重的中性粒细胞缺乏，伴心肌肥厚及发育落后，符合Barth综合征。大多数Barth综合征患者尿3-甲基戊烯二酸升高，也被称为3-甲基戊烯二酸尿症Ⅱ型[4]。然而，也有一些TAZ突变的Barth综合征患者尿液3-甲基戊烯二酸正常或者呈波动性增高[14]，极易漏诊。
Barth综合征临床表现缺乏特异性，易被漏诊、延误诊断，当患儿合并感染伴心肌病时，容易被诊断为病毒性心肌炎，患中性粒细胞减少时常被考虑为病毒感染导致的骨髓造血抑制。病情相对稳定后，又被认为是病毒性心肌炎恢复期[13]。所以，对于心肌病患者应注意Barth综合征，尤其是男性婴幼儿心肌病患者。尿有机酸分析、TAZ基因分析是确诊Barth综合征的关键，多数患者血液游离肉碱降低，羟异戊酰肉碱增高，有助于疾病筛查及诊断，全外显子捕获和高通量测序技术准确性高，速度更快，有助于提高Barth综合征的基因诊断率。
预防接种是儿童保健的重要组成部分，可有效预防多种严重感染性疾病。但是，对于接种疫苗前尚未发病的某些先天缺陷患者，可能诱发发病，甚至猝死[15,16]。Barth综合征患者常有中性粒细胞减少，免疫功能缺陷，在发热、饮食不当、疲劳、药物、饥饿等应激状态下可急性起病[17,18]。对于这类患者应慎用活疫苗，待病情稳定后接种灭活疫苗，接种疫苗后应检测血清抗体水平[19,20]。本文两兄弟均为疫苗接种后起病，其兄病情迅速恶化死亡。其弟接种疫苗后也出现了发热、乏力、肢体软等症状。
Barth综合征是一种潜在的致死性心肌病，大部分患者死于心力衰竭或者严重感染。据报道，70 %的Barth综合征患者在未确诊前死亡，如果能早期诊断并治疗，将使病死率降到10 %[14]。通过积极治疗，部分患者可长期存活，报道最年长的患者已经50多岁[21]。Barth综合征为X连锁遗传病，女性多为表型正常的携带者，TAZ突变男性为患者。对于Barth综合征家族，应给予遗传学指导，母亲再孕时争取产前诊断，通过胎盘绒毛或羊水细胞TAZ基因分析进行胎儿诊断[2,22]。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
