学龄前期男童，因"反复低钠血症并抽搐"就诊。实验室检查提示低血钠、低血浆渗透压、高尿钠、高尿渗透压，二代测序示患儿AVPR2基因存在c.409C>T（R137C）变异，最终确诊。
反复抽搐，生长发育同同龄儿。
结合患儿为幼儿，反复低钠血症、抽搐，补钠效差，查血容量正常，渗透压降低，尿钠明显增多，临床和基因均明确为肾性抗利尿不当综合征。
预限水治疗（1000 ml/m2），血钠可维持在正常范围，出院后给予限水（1200 ml/m2）+氯化钠0.5 g。
每周复查血钠可以维持134~139 mmol/L之间，未再出现抽搐。
儿科；内分泌遗传代谢科
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低钠血症在临床中为很常见的电解质紊乱，其中抗利尿激素不适当分泌为其病因之一，使水排泄受阻，导致低钠血症（<135 mmol/L），低血浆渗透压（<275 mmol/L），尿浓度过高（>100 mOsm/kg），尿钠排泄（>40 mmol/L）。其常见的病因包括恶性肿瘤、原发性疾病、神经系统疾病、各种药物及其他如疼痛，恶心和急性间歇性卟啉症，以上病因是由于抗利尿激素分泌增多，激活精氨酸加压素受体2（AVPR2），导致肾小管吸收水增多[1]。而由10%~20%的患者是由于AVPR2激活突变引起的肾性抗利尿不当综合征（nephrogenic syndrom of inappropriate antidiuresis，NSIAD）（OMIM 300539），是一种罕见的X连锁的隐性遗传病，由Feldman等[2]首次报道，NSIAD与抗利尿激素分泌不适当综合征不同的是患者的精氨酸加压素（AVP）无分泌异常增加，而是呈现低水平。AVPR2受体失活变异导致肾性尿崩症较为常见，激活变异引起的尿液浓缩，尿量减少，导致NSIAD罕见。迄今为止，国内仅有2篇报道[3,4]。早期诊断和治疗可以改善预后。现回顾分析本院内分泌遗传代谢科确诊的1例肾性抗利尿不当综合征患儿临床及遗传学特点，并通过文献复习，总结NSIAD的临床特征及基因变异特点，提升对其的认知和诊疗水平。
患儿，男，3岁1个月，间断抽搐并低钠血症1个月，于2022年5月4日就诊于本院内分泌遗传代谢科。1个月前患儿无明显诱因出现恶心、呕吐，相继出现抽搐，表现为双眼上翻、口周流涎、牙关紧闭、四肢强直伴抖动，呼之不应，伴小便失禁，无大便失禁等，持续约2 min自行缓解，缓解后困乏，无多饮、多尿，否认纳差、水肿，否认多汗，无口服特殊药物病史，急诊来我院诊治，查电解质示：血钠111.0 mmol/L，遂入我院神经内科住院诊治，诊断为"1.惊厥发作；2.胃肠功能紊乱；3.低钠血症；4.脑电图异常"，给予补钠及维生素B6针及其他对症治疗，再未发生类似抽搐样症状，动态复查电解质，出院前血钠升高至125 mmol/L，未明确病因出院，出院后精神状态可，未给予补钠及监测电解质。半个月前疑似饮食不当（幼儿园过度饮食）出现恶心、呕吐，于当日再次发生同前抽搐样症状，伴意识不清，持续约3 min后自行缓解，再次急诊入我院神经内科诊治，入院时测血钠117.0 mmol/L，诊断为"1.胃肠功能紊乱；2.惊厥发作；3.低钠血症"，继续予补钠及其他对症治疗，动态监测电解质，血钠升高至125 mmol/L后出院治疗。出院至此次入院前口服补液盐[每次5.125 g（相当于氯化钠0.85 g）。每天3次]治疗，入院2 d前我院复查血钠为122.6 mmol/L，至外院复查血钠仍提示血钠低，波动于123 mmol/L。1年前因"高热惊厥"在我院神经内科住院诊治，当时测血电解质正常，血钠135 mmol/L。患儿系其母第二胎第二产，足月顺产，BW 3.05 kg，生长发育及喂养史无特殊，平素喜食咸食，不喜饮水，每日饮水量900 ml左右，尿量500 ml左右。父母体健，有1个哥哥，5岁，体健，否认家族中类似疾病史及遗传病。
入院体格检查：血压92/58 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身材匀称，身高100.2 cm（75 th~90 th），体重14.5 kg（50 th~75 th），BMI 14.44 kg/m2，头围49 cm，神志清楚，精神反应好，全身皮肤无干燥，眼窝无凹陷，口唇红润，无干燥，咽无充血，颈软，无抵抗，心肺腹查体无异常，神经系统查体无异常。
血钠123 mmol/L时查血气分析无酸碱失衡，甲功正常，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（卧位）：醛固酮174.641 pg/ml（25~129 pg/ml），肾素8.199 pg/ml（4~24 pg/ml），血管紧张素Ⅱ 306.717 pg/ml（25~129 pg/ml）；肾素-血管紧张素-醛固酮系统（立位）：醛固酮994.622 pg/ml（40~310 pg/ml），肾素96.299 pg/ml（4~38 pg/ml），血管紧张素Ⅱ 323.876 pg/ml（49~252 pg/ml）；0点、8点、16点促肾上腺皮质激素分别为14.9、36.43（7.2~63.3）、28.09 pg/ml，0点、8点、16点皮质醇3.91、7.16（7.26~32.28）、6.52（3.24~15.00）μg/dl，17α-羟基孕酮1.112 ng/ml（0.31~2.01 ng/ml），肾功能示：尿素2.4 mmol/L（2.7~7.0 mmol/L），肌酐21.2 μmol/L（19~44 μmol/L），尿电解质示：尿量0.51 L，尿钙4.14 mmol/L，24 h尿钾13.24 mmol/24 h（25~100 mmol/24 h），24 h尿钠65.18 mmol/24 h（130~260 mmol/24 h），24 h尿氯50.54 mmol/24 h（170~250 mmol/24 h）。入我科后查电解质示：血钠128 mmol/L时尿素3.7 mmol/L，肌酐22.8 μmol/L，尿钠164.64 mmol/24 h，尿比重1.030，完善血钾、血钙、血糖、AFP、CEA、HCG等肿瘤标志物未见异常，完善胸部、腹部CT、头颅和垂体核磁共振成像未见占位性病变，完善视频脑电图未见明显异常，韦氏智力测试量表测试98分，提示智力正常。父母及哥哥血电解质均正常，随机尿尿比重1.015。
基因检测（图1）；患儿反复低钠，临床考虑肾性抗利尿不适当综合征，行全外显子基因检测协助诊断。获得患儿父母知情同意并签署书面同意书后，且经医院伦理审查委员会批准，抽取患儿及父母、哥哥外周血各2 ml，送北京智因东方转化医学研究中心进行检验。患儿行全外显子测序，并Sanger法测序验证，参考基因组（hg19）发现患儿X染色体上AVPR2基因存在编码区第3外显子c.409C>T（p.R137C，p.Arg137Cys）（NM_000054），半合子变异，来源于母亲，父亲为野生型，哥哥为野生型。参考美国医学遗传学和基因组学协会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）基因变异解读指南，c.409C>T为罕见变异，在dbSNP、千人基因组、EXAC、gnomAD、gnomAD东亚数据库中没有收录，且为HGMD数据库已报道的致病变异，导致137位半胱氨酸代替精氨酸，评级为致病变异（PM5-Strong+PS3+PM1+PM2+PP3）。
根据实验室检测结果，患儿无高血糖、应用甘露醇药物，因此高渗性低钠血症可排除；无高脂血症、无高蛋白血症，故等渗性假性低钠血症不考虑；尿钠浓度反复增高>30 mmol/L，提示为正常血容量性低钠血症，常见原因有糖皮质激素缺乏、腺垂体功能减退、甲状腺功能减退、大量摄入水或低钠液体、SIADH，该患儿皮质醇节律、甲状腺功能均正常，无大量摄入低张液体病史，故考虑SIADH。患儿年龄小，无感染、肿瘤、特殊药物服用史，结合基因变异分析，NSIAD诊断明确。
入院后给予仅生活方式干预限水治疗（1000 ml/m2），后因家长自觉患儿每日入水量少，调整为限水（1200 ml/m2）+氯化钠0.5 g。
入院后给予仅生活方式干预限水治疗（1000 ml/m2），血钠可维持在正常范围，出院后给予限水（1200 ml/m2）+氯化钠0.5 g，每周复查血钠可以维持134~139 mmol/L之间，未再出现抽搐，随访6个月生长发育正常。
低钠血症在临床中为很常见的电解质紊乱，常继发于消化道、肾上腺、肾脏及心脏等基础疾病，有些病因不明，大多数给与补钠后可升至正常。该患儿反复低钠血症，有惊厥病史，低钠血症导致细胞外液及循环血容量增加，促进脑极夜生成，使颅内压增高，从而产生惊厥等神经症状，虽然完善头颅CT无脑水肿发生，但患儿惊厥考虑与电解质紊乱或轻度脑水肿有关。患儿低钠血症给与补充钠盐效差，故反复低钠血症的患儿应考虑血容量及血浆渗透压，血浆渗透压正常或升高的患儿应排除假性低钠血症。血浆渗透压降低者进一步评估血容量，不同血容量状况低钠血症的主要病因不同，该患儿血浆渗透压降低，血容量正常，常见原因有糖皮质激素缺乏、腺垂体功能减退、甲状腺功能减退、大量摄入水或低钠液体、SIADH，该患儿皮质醇节律、甲状腺功能均正常，无大量摄入低张液体病史，故考虑SIADH。患儿年龄小，无感染、肿瘤、特殊药物服用史，完善基因检测提示存在AVPR2基因变异，故诊断NSIAD。
NSIAD是肾性尿崩症（NDI）的镜像。在NDI中，肾脏不能浓缩尿液，而在NSIAD中，尿液稀释受损，与抗利尿激素的存在与否无关。因此，NDI患者有高钠血症脱水的风险，而低钠血症是NSIAD的典型表现，类似于不适当的抗利尿综合征[26]。
AVPR2基因位于Xq28，编码VAP受体蛋白，一种G蛋白偶联受体。在肾小管远端基底膜外侧表达，通过激活G蛋白增加细胞内cAMP，减少尿液产生，参与和维持水的稳态[27]。AVPR2基因包括2.2 kb跨膜区和3个外显子。目前国内外报道的NSIAD已60余例，最常见的AVPR2变异为错义突变，其中R137C和R137L导致构成性β-抑制素募集和受体内吞，破坏细胞表面靶向，降低细胞表面表达，因此，这些活性受体对抗利尿激素刺激和受体抑制剂无反应。相反，其他AVPR2变异类型F229V，I130N和L312S对受体抑制剂有反应[13,18,20]。中国共报道NSIAD病例5例，均为R137C变异，提示R137C为中国常见变异。
由于NSIAD罕见，其患病率尚不明确。主要症状是低钠血症，大多数婴儿及儿童以惊厥、呕吐起病，在男性患者中，大多数AVPR2基因突变是有低钠血症症状的，其中只有1例无低钠血症[12]。低钠血症的严重程度与临床表现无明显相关性，2例患儿生后即有惊厥症状，但有的患者到成年期发病，有的自始至终无低钠血症的症状，可能大脑适应了患者长期慢性低钠[5,7,14,18,19,23]。在女性患者中，大部分无低钠血症，其中10例存在低钠血症，4例在水负荷实验后出现尿少低钠血症，提示虽然女性为携带者，但仍有53.8%的女性患者，可能与X染色体随机失活有关。我们患者的母亲同样携带致病变异，但无低钠血症相关症状，查电解质正常。患儿查24 h尿钙增高，可能与患儿长期补钙有关，也可能患儿低钠血症，引起盐皮质激素增多，引起肾小管重吸收钙，引起的高尿钙。
对大部分患者限水治疗可使血钠恢复正常，部分患者需要加用钠盐、尿素或呋塞米治疗，托伐普坦可用于特异性基因变异（F229V、I130N和L312S）。我们的患者考虑NSIAD后即给予限水治疗，可使血钠升至正常，但由于母亲担心孩子摄入液体量太少，故我们适当加大液体摄入量同时给予氯化钠治疗，血钠维持良好，多次复查均在正常范围，未再出现低钠血症相关的症状。国内外报道的R137C变异为常见变异的患者发病年龄不一，有些患儿婴幼儿期既有惊厥、低肌张力、易激惹、呕吐，有些患者儿童期无症状直到成人期仅有轻度的恶心、呕吐、头痛症状，成人期起病的患者大部分仅需限水即可使血钠恢复正常，长期随访无不适。婴幼儿起病的患儿一般需要限水+补充钠，甚至需要口服尿素治疗，长期随访症状明显好转，无惊厥等症状发生。
因低钠血症在临床中是常见的，病因繁多，而NSIAD相对罕见，容易误诊和漏诊，长期低钠血症容易引起神经系统损害，故及时诊断和纠正低钠血症是必要的。故如遇长期不易纠正的低钠血症或有家族史的患者，尤其婴幼儿，及早行AVPR2基因检测，早期诊断和治疗。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
