患者，女性，36岁，主因"间断胸闷、憋气8个月"入院，既往体健。
查体面部皮疹，心音低钝，多发浅表淋巴结肿大。
辅助检查示白细胞3.09×109/L，ALT 44 U/L，AST 102.4 U/L，EBV-DNA（血浆）6.6×103拷贝/ml，EBV-DNA（PBMC）7.6×105拷贝/ml，ECG：异位房性心律、房性心动过速伴文氏现象、成对房性早搏和I度房室传导阻滞，超声心动示大量心包积液，颈胸腹盆增强CT示颈部及颌面部皮下软组织肿胀，心包大量积液，肝脾稍大，心包积液EBV-DNA 6.3×107拷贝/ml，左侧腹股沟淋巴结活检病理示EB病毒阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病（1级），皮肤活检病理示EB病毒阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病（1~2级），诊断慢性活动性EB病毒感染。
信迪利单抗200 mg 1次/2w联合来那度胺10 mg 1次/d免疫治疗。
5个月后患者心包积液完全吸收。
血液内科；心内科；感染科
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慢性活活性EB病毒感染（chronic active Epstein–Barr virus infection，CAEBV）是一种罕见的、危及生命的疾病，其特点是外周血中EB病毒（Epstein–Barr virus，EBV）DNA阳性，受累组织中EB病毒阳性T细胞或自然杀伤细胞（natural killer，NK）淋巴细胞异常增殖[1]。虽然CAEBV常发生于儿童和青少年，但成人发病的CAEBV也有报道。系统性CAEBV经常表现为持续性或反复发作的传染性单核细胞增多症样症状，包括发热、血细胞减少、肝功能不全、肝脾肿大等[2]，其中20%的患者合并心包积液[3]。如果没有适当的治疗，CAEBV可进展为EB病毒相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）、淋巴瘤和多器官功能衰竭。目前，CAEBV治疗方法有限，异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治愈CAEBV的唯一方式。
患者，女性，36岁，主因"间断胸闷、憋气8个月"入院。现病史：患者8个月前无明显诱因出现胸闷、憋气，不伴头晕、心悸，不伴胸痛、放射痛，不伴发热、咳嗽、咳痰，不伴盗汗、消瘦等不适，外院查白细胞减少、肝功能异常，超声心动示大量心包积液，心包积液常规及生化检查提示渗出液，予抗感染治疗效果不佳，外院规律行心包穿刺抽液，胸闷、憋气症状可缓解。既往体健。个人史：无特殊。家族史：无特殊。
体温36℃，心率88次/min，呼吸20次/min，血压105/72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，对答切题，查体合作。面部散在皮疹，全身多发浅表淋巴结肿大，最大者位于左侧腹股沟，大小约1.5 cm×0.5 cm，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。心率88次/min，节律不齐，心音低钝，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾肋下未触及，双下肢无水肿。
血常规：白细胞3.09×109/L，血红蛋白128 g/L，血小板计数242×109/L，C-反应蛋白5.35 mg/L。生化：谷丙转氨酶44 U/L，谷草转氨酶102.4 U/L，总胆红素10.66 μmol/L，血肌酐47.0 μmol/L。
EB病毒：EBV-DNA（血浆）6.6×103拷贝/ml，EBV-DNA（PBMC）7.6×105拷贝/ml。EB病毒分选：CD3+CD4+细胞3.5 E+04拷贝/100万个细胞，CD3+CD8+细胞3.5 E+05拷贝/100万个细胞，CD3-CD19+细胞1.1 E+05拷贝/100万个细胞，CD56+细胞：3.4 E+04拷贝/100万个细胞。心包积液常规：黄色，明显混浊，不凝固，比重>1.018，李凡他试验阳性，有核细胞计数201×106/L，单个核细胞92%，多核细胞8%，大量红细胞。心包积液生化：总蛋白69.2 g/L，白蛋白29.6 g/L，钠137.7 mmol/L，氯108 mmol/L，葡萄糖5.99 mmol/L。心包积液NGS：EBV-DNA 6.3×107拷贝/ml。心包积液免疫分型：淋巴细胞为主，T细胞为主，CD4/CD8比例倒置，未见明显异常细胞。心电图：异位房性心律、房性心动过速伴文氏现象、成对房性早搏和I度房室传导阻滞超声心动：心包积液（大量），三尖瓣反流（中度），肺动脉高压正常高线。
颈胸腹盆增强CT：颈部及颌面部皮下软组织肿胀，心包大量积液，肝脾稍大。骨髓细胞学：粒系成熟障碍，红系反应性增生，巨核系增生及产板良好，未见异常细胞。骨髓IGH+TCR重排：阴性。骨髓染色体：46，XX。骨髓免疫分型：成熟淋巴细胞比例不高，未见明显异常细胞。髓系原始细胞比例不高，未见明显异常表型。粒细胞比例正常，未见明显发育模式异常及异常表达。骨髓活检：造血组织占50%，三系细胞可见，未见肿瘤，未见嗜血细胞现象。左侧腹股沟淋巴结活检免疫组化：CD21显示FDC网，CD3（+），CD20灶状（+），CD2（+），CD5（+），CD56（-），TIA-1（-），BCL-2（部分+），GrB（-），Ki-67阳性约10%。诊断：EB病毒阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病（1级）。
皮肤活检病理：皮肤组织，表皮局灶破溃、结痂，真皮层内见多量淋巴细胞浸润，免疫组化：CD3（+），CD20（-），CD5（部分+），CD2（+），CD4（部分+），CD7（+），CD8（+），CD56（-），TIA-1（+），粒酶B（+），Ki67（10%-20%+），原位杂交：EBER>100个/HPF。诊断：EB病毒阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病（1~2级）。
患者以胸闷、憋气为主要表现，慢性病程，外周血EBV-DNA阳性，皮肤及淋巴结活检EB病毒编码小RNA（EBER）阳性，除外潜在免疫缺陷，最终诊断为慢性活动性EB病毒感染。
本患者需与以下两种疾病进行鉴别诊断：（1）淋巴瘤：最常见的临床表现是浅表淋巴结肿大，受累淋巴结质韧、无触痛，纵隔或后腹膜淋巴结肿大可出现压迫或浸润症状，部分患者可伴全身症状，其诊断依赖于肿大淋巴结或受累器官组织活检标本的病理学检查，患者反复多部位活检不支持淋巴瘤诊断。（2）其他恶性肿瘤：原发心包的恶性肿瘤可能引起心包积液，肺癌、乳腺癌、卵巢癌、消化道肿瘤等可发生心包转移引起心包积液，但反复心包积液免疫分型未见肿瘤细胞，规律复查颈胸腹盆增强CT未见肿瘤征象。
患者慢性活动性EB病毒感染，合并大量心包积液、心律失常，不能耐受异基因造血干细胞移植，经过患者知情同意，予信迪利单抗联合来那度胺免疫治疗，具体方案为信迪利单抗200 mg静脉输注，每2周1次；来那度胺10 mg口服，每日1次。
5个月后，患者超声心动及胸部CT提示心包积液完全吸收（图1）。EB病毒：EBV-DNA（血浆） 8.7×102拷贝/ml，EBV-DNA（PBMC）4.9×104拷贝/ml，较前明显下降。目前患者规律信迪利单抗联合来那度胺免疫治疗，无胸闷、憋气等不适。
EB病毒是一种人类γ疱疹病毒，全球超过90%的人口感染了这种病毒。儿童EB病毒感染通常无症状，而青少年EB病毒感染通常表现为自限性传染性单核细胞增多症样症状。在极少数情况下，也可导致慢性活动性EB病毒感染。CAEBV是一种罕见、危及生命的EB病毒阳性淋巴细胞增殖性疾病，其特征是外周血EB病毒阳性，组织器官中EB病毒阳性的T和NK细胞异常增生浸润。目前CAEBV的诊断应符合以下标准：持续>3个月的传染性单核细胞增多症样症状，外周血中EBV-DNA升高，病变组织中存在EB病毒编码小的RNA（EBER）或病毒蛋白，无免疫缺陷证据[1]。大多数CAEBV患者有全身表现，如发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、血细胞减少和皮疹。次卧，有文献报道显示，EB病毒阳性的T和NK细胞也能够浸润心脏和血管，从而导致心脏并发症，起病至发生心脏并发症的中位时间为3.4年[3]，但以大量心包积液为首发表现的CAEBV罕见。CAEBV预后较差。如果没有及时治疗，其3年总生存率仅为16.7%[4]。
目前，CAEBV尚缺乏标准的一线治疗方案，常规抗病毒治疗、免疫抑制剂、免疫球蛋白和细胞毒药物均疗效欠佳，异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治愈CAEBV的唯一方式，但由于疾病复发和移植相关并发症，CAEBV死亡率仍然较高。有回顾性研究显示，采用L-DEP方案（天冬酰胺酶、脂质体阿霉素、依托泊苷和甲泼尼龙）化疗桥接HLA半相合异基因造血干细胞移植前，CAEBV患者3年生存率可达92.0%。此外，JAK 1/2抑制剂也有助于稳定病情，为异基因造血干细胞移植创造机会[6]。但是，对于合并心脏并发症的CAEBV患者，78%死于疾病进展或移植相关并发症，尤其是EB病毒心肌炎患者，死亡率极高[3]。
程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）在肿瘤或慢性病毒感染的条件下表达于抗原激活的T细胞表面，PD-1和其配体PD-L1相互作用传递抑制信号，导致T细胞耗竭。研究显示，PD-1单抗Nivolumab可以恢复CD8+T细胞功能，从而清除复发或难治性HLH患者的EB病毒感染[7]。考虑到本例患者EB病毒感染累及心脏，导致大量心包积液和心律失常，异基因造血干细胞移植不能耐受，经过患者知情同意，予PD-1单克隆抗体信迪利单抗静脉输注。为了进一步提升疗效，PD-1单抗常常与化疗、放疗、来那度胺、布鲁顿酪氨酸及嵌合抗原受体T细胞治疗联合使用。来那度胺是一种免疫调节药物，已被报道与PD-1抗体有协同作用[8]。因此，在PD-1单抗基础上，加用来那度胺10mg口服，每日一次。经过5个月免疫治疗，患者心包积液完全吸收，且无明显副作用。目前，患者暂不同意异基因造血干细胞移植，继续使用信迪利单抗200mg静脉输注，每三周一次；来那度胺10mg口服，每日一次。但PD-1单抗治疗合并心脏并发症的慢性活动性EB病毒感染患者尚缺乏的大规模临床研究，用药剂量、治疗时间、可能的不良反应以及异基因造血干细胞移植的时机尚需进一步研究。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
