患者，男性，53岁，确诊EVANS综合征23年，期间先后给予激素、环孢素、利妥昔单抗等药物治疗。2019年因左侧腹股沟淋巴结肿大诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（non-GCB型），予以6疗程利妥昔单抗+CHOP方案+2疗程利妥昔单抗治疗后达到完全缓解，治疗结束4个月发生右侧背部带状疱疹，治疗结束后1年在带状疱疹瘢痕处复发，给予2疗程奥妥珠单抗+ICE方案化疗，桥接CD19 Car T细胞治疗后达到完全缓解，之后予以奥布替尼维持治疗。Car T细胞治疗半年后再次复发（右侧腋下淋巴结+右侧胸腔积液），给予奥妥珠单抗+奥加伊妥珠单抗+DHAP方案治疗1个疗程，疾病达到部分缓解，目前仍在治疗中。
贫血面容。全身浅表淋巴结未扪及肿大。右侧背部可见带状疱疹瘢痕。心脏听诊无异常，双肺呼吸音清晰，右侧呼吸音较左侧弱。腹部平软，脾肋下2指可扪及肿大。
临床+病理诊断。
首次治疗采用经典R-CHOP方案，首次复发采用奥妥珠单抗+ICE方案化疗桥接CD19 Car T细胞治疗，二次复发采用奥妥珠单抗+奥加伊妥珠单抗+DHAP方案治疗。
淋巴瘤二次复发后，采用奥妥珠单抗+奥加伊妥珠单抗+DHAP方案治疗，疾病达到部分缓解，目前仍在治疗中。
血液科；肿瘤科
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淋巴瘤是淋巴系统恶性增殖性疾病，少数病人可能在发病前有自身免疫系统疾病病史；淋巴瘤在治疗过程中常合并带状疱疹，然而，带状疱疹病变部位出现淋巴瘤复发实属罕见。此次呈现的病例就是集合上述少见情况的一例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。这例患者病情变化的病理生理机制值得深入研究，其治疗也应用了目前难治复发DLBCL最新的治疗策略，值得临床借鉴。
2019年11月15日患者无诱因发现左侧腹股沟处约2 cm大小包块。淋巴结活检病理发现大量异常增生淋巴细胞，免疫组化：CD20（+），CD79a（+），CD3（背景细胞+），CD43（部分弱+），BCL-2（部分可疑弱+），BCL6（弱+），CD10（-），MUM1（散在弱+），CD5（背景细胞＋），LEF-1（-），CD23（-），CyclinD1（-），C-myc（20%~30％弱++），Ki-67（76%~80%+）。病理诊断：弥漫性大B细胞淋巴瘤（non-GCB型）。二代基因测序：BCM阳性。FISH：BCL6基因断裂。PET/CT：左侧腹股沟双侧颈部、胸骨左侧、脊柱旁、腹腔及腹膜后、右侧腹股沟区增大淋巴结；右侧鼻咽部软组织增厚，全身多处骨质异常均倾向于肿瘤侵及。骨髓细胞学及骨髓活检未见异常（图1）。予以六疗程利妥昔单抗+CHOP方案＋2疗程利妥昔单抗治疗。2020年9月25日复查PET/CT疗效评估CR。
2020年11月11日患者出现右背部疱疹，诊断为带状疱疹，给予静脉丙球及抗病毒治疗后好转。期间患者反复出现右侧后背部及前胸带状疱疹神经痛，给予神经阻滞及维生素B12、加巴喷丁、普瑞巴林治疗。2021年8月中旬患者再次出现右侧背部及前胸疼痛，PET/CT提示：1、右后背部可见多发肌肉不均匀增厚、邻近右侧胸膜不均匀増厚（病变包绕右侧第4-8肋骨及第4-7胸椎骨），FDG代谢增高，与2020年9月25日PET/CT显像比较为新增病灶，淋巴瘤侵及可能；右侧前锯肌小结节影，腹膜多发不规则增厚、模糊，FDG代谢增高，淋巴瘤侵及可能；第10胸椎右侧、腹膜后、盆腔内稍大淋巴结，FDG代谢增高，淋巴瘤侵及可能。行右侧肩背部皮下包块穿刺活检术，病理发现大量异常增生淋巴细胞，CD20（+），CD79a（+），CD43（局灶可疑弱+），BCL-2（70%~80%+），BCL6（+），CD10（-），MUM1（+），CD（+），CyclinD1（-），C-myc （10%~20％+），Ki-67（约80%+），诊断弥漫性大B细胞淋巴瘤（Non-GCB）。乳酸脱氢酶203.7 IU/L。直接抗人球蛋白试验3+、血常规：白细胞2.55×109/L、血红蛋白94 g/L、血小板63×109/L，二代基因测序：IRF4，MEF2B，TNFAIP3突变。骨髓像未见异常（图2）。9月8日给予奥妥珠单抗+ICE方案化疗。2个疗程后患者背部疼痛明显好转，复查PET/CT：右背部多发肌肉增厚，邻近右侧胸膜增厚，病变包绕邻近肋骨及胸椎，FDG代谢稍增高，与2021年8月30日PET/CT相比，病灶范围明显减少，代谢减低，原右侧前锯肌结节状FDG代谢增高灶，10胸椎右侧，腹膜后。盆腔稍大淋巴结及增厚腹膜现未见确切显示。2021年11月8日采集自体单个核细胞175 ml（单个核细胞2.5×108）行CAR T细胞培养；2021-11-26给予CAR T前FC方案预处理，2021年12月1日回输CAR T细胞68 ml（ 2.0×106/kg）；输注后患者出现一过性发热，体温38.1~38.3℃之间，IL-6 206.29 pg/ml，给予托珠单抗治疗后患者体温逐渐恢复正常。CAR T细胞治疗后2月复查PET/CT：1.弥漫大B细胞淋巴瘤治疗后，右背部多发肌肉增厚，邻近右侧胸膜增厚，病变包绕邻近肋骨及胸椎，PDG代谢增高，与2021年11月1日PET/CT相比，无明显变化。达到影像学完全缓解。期间患者血中抗CD19 CAR-T细胞在输注后9 d达中位扩增峰值（539），输注3个月后抗CD19 CAR T细胞接近检测下限水平（图3）。CAR T细胞治疗结束后5个月加用奥布替尼维持治疗。期间多次复查超声、磁共振，提示疾病完全缓解。
第二次复发
2022年6月22日患者定期行超声检查发现右侧胸腔积液，右侧腋窝数个低回声结节，较大者大小约1.26 cm×0.77 cm，形态规则，边界清晰，包膜增厚，未见淋巴门，皮髓质结构不清，CDF1可见点状血流信号，考虑淋巴瘤可能。6月23日胸段脊髓MRI复查，与2022年4月13日相比较：胸4-7椎体及右侧附件及其右侧肋骨骨质，周围软组织异常强化影范围较前明显增大，右侧胸腔新增大量积液；PET/CT：1.淋巴瘤治疗后，右侧胸膜及右侧背部局部软组织增厚，侵犯右后第5-7肋及第5、6胸椎右侧横突，FDG代谢增高，与2022年3月3日PET/CT显像比较，倾向于淋巴瘤复发。2.右侧颈部（Ⅳ，V区）。右侧肺门及纵膈（2R,3A,4R,7,8,10R,11R组），右侧腋窝，右侧胸小肌肉深面，腹膜后腹主动脉旁淋巴结增大，FDG代谢增高，倾向于淋巴瘤侵及。3.右肺下叶基底段结节影，右肺多发片絮影，斑片影，FDG代谢增高，淋巴瘤侵及？炎性病变？建议密切随诊。4.盆腔左侧髂血管旁淋巴结增大，模糊，FDG代谢增高，不除外淋巴瘤侵及可能。超声引导下行淋巴结活检及胸水闭式引流。胸水流式细胞学检查：B细胞群占59.07%，CD19（+），CD5（-），CD20（+），CD23（-），CD79b（+），CD22（+），CD10（-），CD200（+），CD103（-），CD25（+），CD38（-），cKappa（-），CLambda（-）为单克隆B淋巴细胞，意见查见单克隆B淋巴细胞（CD5-CD10-）；淋巴结活检+免疫组化：CD3（-），CD20（+），CD21（-），BCL-2（100%），BCL-6（+），CD10（-），MUM1（+），CD5（-），CyclinD1（-），C-myc（40%+），CD19（+），Ki-67（>90%+），结论：弥漫大B细胞淋巴瘤，non-GCB型。FISH：BCL6基因断裂检测阳性；骨髓细胞学检查：增生性骨髓象（图4）。血常规：白细胞3.91×109/L，血红蛋白106~110 g/L，血小板42~69×109/L，直接抗人球蛋白试验2+。临床诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤（non-GCB型IVb期IPI 3分）。给予奥妥珠单抗+奥加伊妥珠单抗+DHAP方案治疗，治疗后复查胸水超声提示最大间距2.8 cm，右侧腋下未见肿大淋巴结。
既往史：1998年在江苏省人民医院诊断EVANS综合征，先后予以激素、环孢素、利妥昔单抗等药物治疗。2012年上海瑞金医院诊断为双侧股骨头坏死，未行任何治疗。诊断自身免疫性肝病5年，长期消化科随访，一直给予优思弗口服1粒口服3次／d。2021年9月3日诊断为带状疱疹后遗神经痛，甲钴胺等治疗，目前病情稳定。
诊断：1.弥漫大B细胞淋巴瘤（non-GCB型） 2.APLS？3. Wolf同位反应
鉴别诊断：
1．弥漫大B细胞淋巴瘤（non-GCB型）：多次淋巴结及皮下组织活检均可诊断，诊断明确。
2．APLS？
支持点：患者有免疫性血细胞减少（溶血性贫血、血小板减少或粒细胞减少）和自身免疫性肝病病史；脾肿大；患者哥哥有强直性脊柱炎病史。
不支持点：尚需完善患者淋巴细胞凋亡受损检测，体细胞或生殖细胞Fas、FasL或caspase-10基因突变检测支持。
3．Wolf同位反应
支持点：带状疱疹痊愈(包括遗留轻微瘢痕或色素改变)后，于相同部位发生另一种新的、不相关的病理改变的现象（病理活检提示弥漫大B细胞淋巴瘤）。
目前患者第一疗程结束，治疗后复查胸水超声提示最大间距2.8 cm，右侧腋下未见肿大淋巴结，疗效评估PR，准备开始第二疗程治疗。
该病例诊治过程中存在三个值得进一步讨论的问题：
问题一：EVANS综合征与淋巴瘤
该病例起病时拥有复杂的免疫异常背景（ITP/EVANS综合征病史23年），自身免疫性疾病与淋巴瘤的关联性值得我们探讨：已知自身免疫性疾病患者B细胞淋巴瘤发病率明显增高。机制可能错综复杂，需要在其相关基因突变、免疫调控及其通路异常、病毒感染等抗原刺激因素对机体免疫稳态的影响等方面进行深入的研究糖皮质激素和其他免疫抑制剂的长期应用，可能通过免疫功能紊乱、免疫监视功能下降、多种病毒感染促进其恶性转化。需特别警惕自身免疫性淋巴细胞增殖综合征（ALPS）相关疾病转化，自身免疫性淋巴细胞增殖综合征( Autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS)是一种凋亡相关基因Fas介导的凋亡受损导致淋巴细胞增殖的遗传性疾病。1999年美国国立卫生院（NIH）推荐了该病的诊断和分型标准后，全世界有近500例病例被报道。该病的临床表现：1.持续的淋巴细胞增殖是ALPS最常见的临床表现。超过80%的患者表现为无痛性淋巴结肿大，可见于颈部、腋窝、腹股沟、纵隔和腹膜后。超过85%的患者有中度或重度脾肿大，伴或不伴有脾功能亢进。轻度和中度的肝肿大也很常见。2.自身免疫性疾病是ALPS另一个常见的临床表现，其中70%以上为自身免疫性血细胞减少，如免疫性溶血性贫血(AIHA)和免疫性血小板减少症(ITP)。Seif等[1]5例Evans综合征患者，其中47%符合ALPS诊断。Alvarado[2]诊断5例ALPS患者，均有免疫性血细胞减少。但免疫因素并非导致血细胞减少的唯一原因，部分脾肿大的患者出现脾脏功能亢进也可导致血细胞的减少。3.ALPS患者患恶性肿瘤的风险增高，概率为10%~20%，常见为淋巴瘤，可发生在ALPS起病的任何年龄段。一项多中心研究调查了39个家族的223个成员，有130名成员存在Fas基因突变，其中非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)的发病风险为正常人的14倍和51倍[3]。
在慢性ITP/AIHA患者出现明显肝脾淋巴结肿大及淋巴细胞亚群异常时，需特别警惕其向自身免疫性淋巴细胞增殖综合征(ALPS)相关疾病转化，警惕疾病演变为DLBCL等B细胞淋巴瘤的可能性，NHL的平均发病年龄为21岁，HL为11岁。发病原因还不清楚，有研究者认为是Fas基因突变阻断凋亡并释放部分生长促进因子或是淋巴细胞过度增殖为肿瘤发生提供了更多的可能。目前也有发生白血病和实体肿瘤也有报道。ALPS是一种不可治愈的疾病，临床上主要针对淋巴结病、自身免疫性疾病、淋巴瘤或并发的其他恶性病变进行治疗。
结合这例病人我们考虑ALPS诊断是否成立？1.患者哥哥有强直性脊柱炎病史，属于免疫相关疾病。2.患者也有自身免疫性血细胞减少（溶血性贫血、血小板减少或粒细胞减少）；3.患者有脾肿大的病史。4.淋巴细胞计数正常均符合ALPS的必要标准，但是患者2021年9月23日弥漫大B基因筛查中Fas阴性不支持APLS的诊断。尚需完善FasL，caspaser-10基因及流式细胞ALPS的筛查：TCR-TCRαβ阳性的（双阴性T细胞）总淋巴细胞的比例（或占CD3+淋巴细胞的比例）。该病人目前处于拟诊阶段，需要进一步完善上诉检查来确诊。
问题二：带状疱疹与淋巴瘤复发
患者第一次复发是以患有"带状疱疹"治愈后的瘢痕部位为首发部位。那么带状疱疹与同部位恶性淋巴瘤复发的关系？带状疱疹在正常人的发病率为0.22%-0.26%，老年多发；恶性肿瘤患者中发病率可达2.58%。恶性肿瘤与带状疱疹发生的顺序多样，可同时发生或先后发生。确诊肿瘤后发生的患者部分与放化疗相关；先有带状疱疹后短期内（16-40天）查出肿瘤者并不罕见（老年带状疱疹要注意肿瘤方面的检查）。本例患者确诊弥漫大B细胞淋巴瘤，化疗后出现右侧背部带状疱疹并后遗神经痛。半年后在带状疱疹瘢痕处发现疾病复发，复发部位与带状疱疹之后痊愈后的瘢痕组织完全重合，需要考虑Wolf同位反应，该反应是指带状疱疹痊愈(包括遗留轻微瘢痕或色素改变)后，于相同部位发生另一种新的、不相关的病理改变的现象，机制尚未完全明确，可能与病变局部免疫环境改变相关，1990年，Aloi等人[4]报道了一例在带状疱疹疤痕上发生的淋巴浆细胞淋巴瘤。2004年García-Morales等[5]也有报道以右胸壁皮疹伴疼痛起病，皮肤活检病理示霍奇金淋巴瘤。导致继发性疾病发展的发病机制尚不完全不清楚，有人认为残留在组织中的病毒颗粒将直接导致继发性疾病的发生，在继发性病变中分离的病毒DNA的发现证实了这一假设[6]。然而，病毒DNA的存在是罕见的，只有在两种疾病之间的时间间隔较短的病例中（4周内）才有记录[7]。此外，使用全身抗病毒药物治疗疱疹性感染并没有明显减少反应的发生。一些作者假设，在病毒感染后会发生血管和免疫学上的变化，并会使皮肤更容易在同一区域发生第二种疾病[8]。疱疹病毒以其能够破坏中深真皮的A-delta和C神经纤维而闻名。外周感觉神经的损伤会改变这些神经的神经肽和神经递质(P物质、降钙素基因相关肽、神经肽Y)的表达谱。这些神经肽介导免疫功能，如肥大细胞脱颗粒和促炎细胞因子的释放。神经免疫反应会产生一种看不见的免疫失调疤痕，局限于最初的感染区域，这被称为"微小抵抗位点" ，在那里明显健康的皮肤更容易发生随后的疾病[9]。在这些免疫改变的部位，高反应性会有利于炎症过程，如苔藓样皮炎和肉芽肿性皮炎，局部免疫抑制会导致肿瘤浸润和感染。也有人认为，神经损伤可能导致血管生成异常，导致血管肿瘤的发展。
问题三：CAR T细胞治疗后淋巴瘤复发
该患者CAR T治疗6个月后快速复发的原因是什么？ CAR-T是通过体外基因转移技术，将编码嵌合抗原受体(CAR)的基因序列转导入T细胞中，生成可以结合靶抗原的肿瘤特异性T细胞CAR是B细胞受体（BCR）抗原结合位点和T细胞受体激活域（TCR）在单链分子中的结合。该例患者血中抗CD19 CAR-T细胞在输注后9天达中位扩增峰值，输注3个月后抗CD19 CAR-T细胞接近检测下限水平（基本符合文献报道）血中抗CD19 CAR-T细胞在输注后7天达中位扩增峰值，输注3个月后抗CD19 CAR-T细胞接近检测下限水平，血清中多种生物标志物在CAR-T细胞输注后7天达到峰值。从ZUMA-1和JULIET的生存曲线可以看到，绝大多数患者疾病进展都发生在早期，大约在6个月左右，这对于CART疗法来说是值得思考的问题[10]；CD19 CAR-T疗法在复发难治CD19阳性B细胞血液肿瘤中初步显示疗效，但并不是所有患者都有反应，且疗效不能持久，患者在达CR后早期复发的风险很高，多数患者在接受CAR-T治疗后1年内复发[11]，30%-50%的患者在接受CD19靶向CAR-T治疗且获缓解后会复发，无法维持长期疗效[12]，10%-20%的患者在接受CD19 CAR-T治疗后出现CD19阴性复发[13]。复发并不是针对CD19的药物所独有的，针对其他CAR靶点（如CD22）亦常见且反复出现，已成为影响其临床疗效的一个严重问题。根据复发时间，将患者分为原发性耐药（原发性难治）、早期复发（输注后<3个月）和晚期复发（输注后≥3个月）[14]。CAR-T的持续性差和CD19抗原的逃逸或下调可能是患者治疗后复发的机制[13]。复发主要包括抗原阳性或阴性复发，抗原阳性复发是由于CAR-T持久性差导致对CAR-T治疗产生耐药性[11,15]，抗原阴性复发是由于缺乏靶向抗原（CD19抗原下调）而削弱CAR-T介导的识别和清除（CD19阴性克隆的形成）[16]。该患者系抗原阳性复发，考虑与T细胞杀伤能力弱相关，一方面源于患者内在因素，如免疫缺陷基因存在，甚至有部分患者存在细胞因子释放综合征（CRS），T细胞对肿瘤细胞没有杀伤功能；另一方面继发因素导致T细胞质量和能力下降，例如前期治疗次数过多或接受过自体造血干细胞移植治疗等导致T细胞功能受损。治疗方式上，如Ibrutinib通过抑制ITK可以富集Naive的CART细胞，抑制T细胞耗竭标志物表达，比如诱导或分析干细胞表型T细胞来制备CART，比如联合用药等；另外>50%的高级别淋巴瘤患者在CAR-T治疗后也会出现疾病进展并需要额外治疗，可考虑在CAR-T治疗后2~3个月桥接同种allo-HSCT以提高临床治愈率。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
