患者，70岁，男性，于2021年8月26日以"发热8 d"为主诉入院。
患者既往有未经正规治疗的类风湿性关节炎，本次以急性发热起病，伴皮疹，在外院经抗菌药物治疗无明显效果，入院后逐渐出现谵妄，体格检查颈抵抗。
积极寻找发热和精神症状原因，完善各项常规检查、病原学、免疫学与影像学检查，最终明确诊断为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）引起的急性播散性金黄色葡萄球菌病（DSD），涉及血流感染、化脓性脑膜炎、肺炎、皮下脓肿和皮肤感染。同时存在风湿免疫病活动期。
患者为老年，且在抗感染过程中出现脏器功能受损，经多次调整抗菌药物方案，结合免疫调节与支持治疗，病情逐渐好转出院。
出院后随访DSD未再反复。
感染疾病科；风湿免疫科；神经内科；急诊科
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播散性金黄色葡萄球菌病（disseminated staphylococcal disease，DSD）是指金葡菌经血行播散种植于各器官组织而致的多器官爆发性化脓性感染，病死率高达20%~50%，病死率高低与播散部位密切相关，以心脏、脑膜和肺等感染病死率高[1]。甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus，MSSA）毒力强，抗感染疗程长。当DSD累计中枢神经系统者，抗菌药物选择受限。本例患者为老年，脏器功能储备差，且有类风湿性关节炎，免疫功能不佳，治疗过程中还出现了脏器功能损害，进一步加剧治疗难度。
患者，男性，70岁，退休人员，于2021年8月26日以"发热8 d"为主诉入院。现病史：患者于入院前8 d无明显诱因出现发热，体温最高达39℃，无畏寒颤，自服复方对乙酰氨基酚及双氯芬酸钠后体温降至正常。入院前4 d再次出现发热、乏力，体温达38℃，伴有咳嗽，少量黄痰，有右上腹不适，伴后腰背部疼痛，无胸闷憋气，无头晕头痛，无尿频尿急尿痛等症状，就诊于当地医院，化验血常规示白细胞及中性粒细胞比例升高，炎性指标升高，生化示肝肾功能异常、低蛋白血症、血糖偏低。腹部彩超：胆囊壁增厚，胆囊多发结石（未禁食）。胸部CT：双肺间质性炎性改变，多发索条，两肺钙化灶，部分纵隔淋巴结略大，心脏增大，主动脉及冠状动脉硬化，右侧局部胸膜不规则增厚、右侧胸腔积液、右侧叶间胸膜增厚，左侧胸膜局部略增厚。全腹部CT提示胆囊结石。考虑胆囊结石，不除外胆囊炎，予厄他培南1 g iv qd×3 d、头孢呋辛0.25 g po×1次抗感染治疗，患者体温及上述症状未见好转。遂于入院前1 d就诊于天津医科大学第二医院急诊，化验血常规白细胞及中性粒细胞比例较前升高，炎性指标较前升高，尿常规未见白细胞，潜血3+，泌尿系彩超示：双肾囊肿，双肾结石。考虑感染性发热，予左氧氟沙星0.5g iv qd×1 d抗感染治疗，效果欠佳，为进一步诊治，收入院。患者自发病以来，饮食睡眠欠佳，精神欠佳，双便如常，体质量无著变。既往史：既往胸膜炎、胸腔积液病史60余年，具体情况不详。类风湿性关节炎20余年，未经规范正规治疗，长期服用"蚂蚁酒"，现双手掌指关节、远端指间关节畸形（图1）。缺血性脑血管病、脑萎缩病史1年。入院前1个月有外地旅居史，期间先后出现左侧肘关节部、左脚趾间、左髋部皮肤破溃，局部碘伏擦洗治疗（图2）。个人史：出生于原籍（天津市），长期居住现住址，否认有害物质、毒物接触史，否认性病、冶游史，否认吸烟史，否认手术外伤史。家族史：父母已故，无家族遗传倾向的疾病。
入院体格检查：体温37.7℃，脉搏131次/min，呼吸18次/min，血压118/86 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；体型消瘦，神志清晰，语笨，左侧肘关节部、左脚趾间、左髋部皮肤破溃，结膜无苍白，巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大，颈软，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率131次/min，心律不齐，未闻及病理性杂音及心包摩擦音。腹部平坦，腹软，全腹部无压痛、反跳痛及肌紧张，肝肾区无叩击痛，murphy征阴性，双下肢无水肿，四肢肌力及肌张力正常。双手掌指关节、远端指间关节畸形。
常规检查：（1）血常规：白细胞8.19×109/L，中性粒细胞占比0.836，血红蛋白89.00 g/L，血小板134.00×109/L；降钙素原（procalcitonin，PCT）0.654ng/ml；红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）86 mm/h；C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）16.000 mg/dl。（2）肝功能：谷丙转氨酶53.0 U/L，谷草转氨酶49.5 U/L，白蛋白22.8 g/L。（3）肾功能：肌酐104.2 μmol/L，尿素12.3 μmol/L；D-二聚体2729.03 ng/ml（feu）。（4）心肌酶：肌酸激酶248.0 U/L，乳酸脱氢酶193.8 U/L，肌酸激酶同工酶4.52 U/L；肌钙蛋白I 1.468 ng/ml，N端-B型钠尿肽前体1 662.1 ng/L。（5）贫血检测：血清铁3.8 μmol/L，总铁结合力24.8 μmol/L，未饱和铁结合力21.0 μmol/L，铁蛋白1 201.97 ng/ml，转铁蛋白饱和度15.3%。（6）血液四项：血清维生素B12 499.00 pg/ml，铁蛋白>1 500.0 ng/ml，叶酸3.20 ng/ml，促红细胞生成素6.77 mIU/ml。（7）甲状腺功能：血清促甲状腺激素6.59 uIU/ml，游离三碘甲腺原氨酸2.41 pmol/L，游离甲状腺13.20 pmol/L。（8）TORCH回报：单纯疱疹病毒I/Ⅱ型抗体12.00 AU/ml阳性，余均阴性。入院心电图：心房颤动，ST-T改变；24 h动态心电图：异位心率；心房颤动，快速心室率；ST-T改变；其他阴性结果：凝血常规、电解质、空腹血糖、胆红素、尿酸、血气分析、肿瘤标记物、血筛四项、呼吸道病原体九连检、肥达外斐试验、布病检测、T-SPOT、垂体相关激素水平及甲状腺相关抗体均未见明显异常。
病原学检查：血宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）：血浆：金黄色葡萄球菌（序列数89）EB病毒（序列数4）、血细胞：金黄色葡萄球菌（序列数144）；2次血培养：金黄色葡萄球菌，药敏试验对所检测药品均敏感（图3）；痰培养、痰抗酸染色、尿培养、尿抗酸染色均阴性。
免疫学检查：抗核抗体1:320，免疫球蛋白E 312.00 IU/ml，免疫球蛋白G 1290.00 mg/dl，免疫球蛋白A 342.0 mg/dl，免疫球蛋白M 147.0mg/dl，补体C3 60.9 mg/dl，补体C4 5.1 mg/dl，类风湿因子383.0 IU/ml，抗环瓜氨酸肽抗体302.00 u/ml,余项阴性。
影像学检查：心脏彩超未见赘生物。甲状腺彩超：甲状腺实质回声欠均匀。浅表淋巴结彩超：双侧腹股沟多发肿大淋巴结（考虑反应性）、双侧颈部淋巴结未见明显异常、双侧腋下多发肿大淋巴结（考虑反应性）。腹部彩超：胆囊多发结石、胆囊内胆汁淤积。双下肢静脉彩超：双下肢深静脉血流通畅。泌尿系彩超：双肾囊肿、膀胱粘膜稍厚欠光滑、前列腺钙化斑。骨密度：低骨量。胸部CT：（1）双肺炎性病变；（2）双肺气肿，右下肺肺大泡；（3）左肺上叶陈旧性病变；（4）双侧胸膜增厚伴双侧胸腔积液；（5）心脏增大伴少量心包积液；（6）主动脉及冠状动脉硬化（图4）。胸腔积液超声：双侧胸腔积液（不宜定位）。全腹部CT：（1）胆囊多发结石；（2）右肾低密度影；（3）前列腺增大；（4）盆腔少量积液；（5）动脉硬化；（6）心包及双侧胸腔积液。
因患者病程中出现躁动，精神症状，颈抵抗，考虑不除外颅内感染，遂完善头颅MR示：考虑双侧额顶叶皮层下缺血灶；空蝶鞍；脑萎缩；考虑右侧上颌窦炎症。头颅增强MR示：头颅MR增强扫描未见明显异常强化灶；空蝶鞍；脑萎缩。拟完善腰椎穿刺术，起初患者躁动明显，无法配合，在多个椎间隙穿刺未见脑脊液流出，穿刺失败，同时考虑不除外腰椎病变，遂完善腰椎MR示：腰椎退行性骨关节病；胸12椎体略变扁伴信号欠均；腰2-4椎间盘膨出；腰4-骶1椎间盘突出；腰4-5椎小关节突增生或黄韧带肥厚；胸11、12、腰5椎体终板炎（ModicⅠ）；考虑腰背部皮下软组织水肿。患者仍存在高热、躁动及言语混乱症状，遂再次尝试腰椎穿刺术，在第3-4腰椎间隙穿刺点抽出少量脓性分泌物。后取第2-3腰椎间隙为穿刺点，穿刺成功。送检脑脊液常规、生化结果（表1）；脑脊液mNGS回报：金黄色葡萄球菌（序列数6）、EB病毒（序列数1）；脑脊液普通培养：阴性；脑脊液X-pert阴性；脑脊液及血液自身免疫性脑炎结果阴性。穿刺部位浅表软组织超声：腰部软组织缝隙状低弱回声，考虑炎性分泌物。
患者2次腰椎穿刺术后脑脊液化验比较
患者2次腰椎穿刺术后脑脊液化验比较
| 项目名称 | 时间 | ||
|---|---|---|---|
| 2021年9月9日 | 2021年9月26日 | 参考值 | |
| 颜色 | 淡黄色 | 无色 | 无色 |
| 透明度 | 浑浊 | 透明 | 透明 |
| 球蛋白试验（潘氏实验） | 阳性（+） | 阴性（-） | 阴性 |
| 总细胞计数（×109/L） | 7.551 | 0.047 | 0~0.01 |
| 白细胞计数（×109/L） | 1.551 | 0.047 | 0~0.01 |
| 多核细胞（%） | 78 | 4 | |
| 单核细胞（%） | 22 | 96 | |
| 葡萄糖（mmol/L） | 2.06 | 2.61 | 2.5~4.5 |
| 氯（mmol/L） | 105.5 | 119.7 | 120~130 |
| 脑脊液蛋白（mg/L） | 10079 | 747 | 150~450 |
| 谷草转氨酶（U/L） | 27.3 | 27.4 | |
| 乳酸脱氢酶（U/L） | 415.7 | 43.1 | 114~241 |
诊断：根据患者临床表现、体格检查以及相关化验检查结果，患者最终诊断为急性播散性金黄色葡萄球菌病，涉及血流感染、化脓性脑膜炎、肺炎、皮下脓肿和皮肤感染。
鉴别诊断：（1）恙虫病。根据患者旅居史，发热及皮疹表现，首先考虑不除外立克次体感染所致恙虫病可能。（2）胆道感染。患者发热伴有右上腹部不适，院外化验肝功能异常，胆红素升高，全腹部CT提示胆囊结石，需除外胆道感染可能。（3）血流感染。患者发热，血mNGS检出金黄色葡萄球菌，2次血培养结果均为金黄色葡萄球菌，表明患者存在血流感染。（4）中枢神经系统感染。患者发热伴精神症状，体格检查颈强直，根据脑脊液常规、生化化验结果及脑脊液mNGS结果，考虑存在中枢神经系统感染。（5）播散性金黄色葡萄球菌病。患者相关检查结果提示可见颅内、肺部、皮肤及皮下感染灶，多次血培养、血mNGS及脑脊液mNGS均回报为金黄色葡萄球菌，因此考虑MSSA引起的DSD诊断，涉及血流感染、化脓性脑膜炎、肺炎、皮下脓肿和皮肤感染。患者精神症状同时考虑不除外酒精戒断原因。（6）非感染性发热。患者类风湿性关节炎病史20余年，未正规治疗，结合目前炎症指标、免疫及类风湿因子等相关检查结果，需除外类风湿性关节炎活动期导致的非感染性发热可能。
入院时，起初考虑患者不除外恙虫病可能，遂予米诺环素（首剂加倍）100 mg po q12 h抗感染治疗及对症支持治疗，疗程共计3 d。针对类风湿性关节炎，遵风湿免疫科医师会诊意见，加用来氟米特片20 mg po qd、白芍总苷0.6 g po bid、酌情双氯芬酸钠口服治疗。但患者体温无改善，并逐渐出现言语混乱、躁动等精神症状，血mNGS检出金黄色葡萄球菌，提示金葡菌败血症，考虑不除外合并中枢神经系统感染与酒精戒断，调整抗感染治疗方案为美罗培南1g iv q8 h+利奈唑胺0.6g iv q12 h+多西环素100 mg po q12 h，并予维生素B1及B12口服。后2次血培养证实MSSA，对所用药物敏感。TORCH回报：单纯疱疹病毒I/Ⅱ型抗体12.00AU/ml阳性，考虑同时存在病毒感染，加用更昔洛韦0.3g iv q12 h。对患者实施腰椎穿刺术，但患者剧烈抵抗、无法配合，多次尝试穿刺失败。
经上述治疗6 d后，患者体温仍控制欠佳，精神症状未见明显好转，体格检查颈抵抗，调整抗感染治疗方案为头孢曲松2 g iv q12 h+利奈唑胺0.6 g vi q12 h。治疗7 d后，患者仍有高热、躁动及言语混乱，完善腰椎MRI后，再次尝试腰椎穿刺术。在第3-4腰椎间隙穿刺点进针，于皮下组织抽出少量脓性分泌物，但未成功进入蛛网膜下腔。后取第2-3腰椎间隙为穿刺点，穿刺成功。脑脊液常规和生化提示化脓性脑膜炎，但是细菌培养阴性（表1）；脑脊液mNGS检出金黄色葡萄球菌；穿刺部位附近彩超提示局部感染灶形成。此时患者MSSA引起的DSD诊断已明确，涉及血流感染、化脓性脑膜炎、肺炎、皮下脓肿和皮肤感染。治疗期间患者出现血小板减少及腹泻，停用利奈唑胺并遵风湿免疫科会诊意见暂停白芍总苷及来氟米特。
根据上述病情，抗感染治疗方案进一步调整为万古霉素1 g iv q12 h+头孢曲松2 g iv q12 h+利福平0.6 g po qd，并监测万古霉素血药浓度，患者体温逐渐下降，精神症状出现好转。后患者血肌酐明显上升，考虑万古霉素肾毒性，停用万古霉素。复查脑脊液，常规和生化指标好转（表1），脑脊液mNGS检出EB病毒（序列数3），未再检出金黄色葡萄球菌。期间患者体温有复升，根据上述脑脊液检查结果，考虑不除外病毒感染所致，再次加用更昔洛韦抗病毒治疗，后患者体温下降并平稳。复查炎症指标下降，精神症状未再反复发作，好转出院。
经上述抗感染治疗共8周后，患者未再发热，精神症状未再反复，皮肤破溃处基本愈合，无颈抵抗。实验室指标复查，血常规、肝肾功能电解质、葡萄糖、凝血常规等均未见明显异常，CRP 0.821 mg/dl，PCT 0.093 ng/ml，ESR 55 mm/h，血培养阴性。胸部CT显示炎症及胸腔积液较前明显好转，穿刺部位彩超显示感染灶吸收。出院后随访6个月，患者未再出现发热及精神症状等表现，复查血常规、炎症和生化指标等均在正常范围内。随访期间患者曾有右侧肢体无力，就诊当地医院，考虑急性脑梗死，对症治疗好转。
人群中约有20%~30%是MSSA携带者，MSSA通常定居于前鼻腔、皮肤、咽和胃肠道等部位。MSSA成为致病菌时，可引起不同程度感染，临床范围从软组织感染到菌血症、中毒性休克综合征、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎等更严重和更深层次的感染。MSSA菌血症的致死率高达23.3%。约50%患者的金黄色葡萄球菌血流感染没有已知的侵入途径，血流感染可能引起脓毒性转移的高风险，可引起危及生命的播散性疾病[2]。DSD是指金葡菌经血行播散种植于各器官组织而致的多器官爆发性化脓性感染，病死率高达20%~50%[1]。DSD在免疫功能低下的患者中更为常见[3]。当金葡菌经血行播散致颅内时，可造成致命性的化脓性脑膜炎，常见于患有严重基础疾病的老年患者，病情通常严重，病死率为14%~77%[4]。金黄色葡萄球菌脑膜炎具有2个突出的特点：（1）颈强直发生率高而明显；（2）多数病例可出现各种形态的皮损[5]。本例患者MSSA的来源难以确定，其皮肤损害既有可能是MSSA感染的入口，也有可能是感染播散后的结果。
对于MSSA所致的DSD，及时和恰当的抗感染药物方案对成功治疗具有重要的意义。金黄色葡萄球菌播散感染初始表现可能不典型，会导致抗葡萄球菌抗生素的启动延迟[6]。据《抗微生物治疗指南-热病》第46版，MSSA感染首选苯唑西林或氯唑西林，次选第一、第二代头孢菌素。因药物穿透血脑屏障困难等，金黄色葡萄球菌脑膜炎的治疗选择有限，具有挑战性，最佳的抗葡萄球菌治疗仍不清楚[7]。美国和欧洲指南推荐MSSA脑膜炎首选氟氯西林、奈夫西林或苯唑西林，而万古霉素、利奈唑胺、利福平、达托霉素和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑等做为备选药物[8,9,10,11]。
本例DSD患者合并脑膜炎，病原检测为MSSA，但是药物选择为利奈唑胺、碳青霉烯、万古霉素、头孢曲松和利福平等先后联合治疗，主要原因有4个方面：（1）mNGS比血培养更早地检出金黄色葡萄球菌时，尚难以确定菌株的药敏表型，为及时启动治疗选择了能覆盖耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌；（2）根据患者的症状体征考虑合并有中枢神经系统感染，需选择透过血脑屏障能力相对较好的药物；（3）受药物可及性限制，作者所在医疗结构没有氟氯西林、奈夫西林或苯唑西林；（4）根据文献报道，多部位金黄色葡萄球菌感染病情重，抗菌药物联合比单药治疗更好。本例患者取得了较好的临床转归，提示对于免疫功能受损患者MSSA所致的DSD使用万古霉素、利奈唑胺等药物治疗可能也是恰当的。《中国感染与化疗杂志》的1例45岁成人糖尿病合并MSSA所致DSD报道显示，根据药敏起初使用二代头孢（头孢呋辛）联合左氧氟沙星效果不佳，改用万古霉素后患者病情好转[12]。另有14例儿童DSD报道，包括10例MSSA和4例MRSA感染，所有患儿的抗感染方案均包含万古霉素和/或利奈唑胺，另有5例辅以利福平，最终仅有1例死亡[13]。以上病例以及本例均为病例报道，对于MSSA引起DSD的最佳抗感染方案，尚有待于更高等级的临床证据例如临床随机对照研究来明确。
DSD的治疗需要较长疗程。文献显示DSD在5-12岁年龄组中更为常见，且疾病凶险，均需通过多种抗菌药物联合治疗达4-8周后方可得到完全控制[2,3,12,14,15,16]。Raghunathan等[6]报道了2个既往健康的青少年男性患有社区相关的MSSA脓毒症，迅速发展为播散性危及生命的DSD（涉及骨、肺、皮肤软组织），他们分别经长达8周和6周的抗菌药物治疗。
本例患者高龄，既往类风湿性关节炎，免疫功能差，起初抗感染治疗效果欠佳。mNGS比血培养更早地得到病原学结果，及早调整了抗感染治疗方案。MSSA毒力强，且本例是播散感染并累及了中枢神经系统（脑膜炎），选择抗菌药物需要充分考虑透过血脑屏障的能力，经过了长达8周的联合抗感染疗程，病情才得以完全控制。而且，患者在治疗期间出现脏器损害，需更换药物，加重了治疗难度。本例老年免疫功能不佳患者MSSA所致DSD得到了较好的临床结局，治疗过程供大家参考。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
