间断发热伴皮疹1个月余，排除其他自身免疫性疾病、感染、血液系统疾病、肿瘤后考虑成人Still病，病程中出现血小板低、贫血、甘油三酯高、肝功异常、铁蛋白高、纤维蛋白原下降，合并巨噬细胞活化综合征，但治疗过程中仍有反复发热，指标波动，应用依托泊苷后出现粒缺、感染，最后经激素抗炎、丙种球蛋白、免疫抑制剂、生物制剂、血浆置换、抗感染及等治疗后好转。
发热、皮疹、乏力。
血液检验，胸部CT，血清标志物等。
激素抗炎、丙种球蛋白、免疫抑制剂、生物制剂、血浆置换、抗感染等。
无反复发热，病情稳定。
风湿免疫科；血液科；呼吸内科；感染科
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患者，女性，30岁，主因"间断发热伴皮疹1个月余"于2022年3月30日收入院。患者1个月余前受凉后出现发热，伴畏寒寒战，体温最高39.9℃，伴头痛、咽痛、周身酸痛无力，无咳嗽、气短，有恶心、呕吐，口服"感康、布洛芬"后无缓解，并出现周身散在红色皮疹，无瘙痒（图1）。
当地医院查血常规：白细胞计数14.37×109/L，NEU 13.52×109/L，胸部CT未见明显异常，给予盐酸莫西沙星片、磷酸奧司他韦胶囊、清热解毒无效，后升级为美罗培南、去甲万古霉素、激素（剂量不详），体温无下降并出现血压下降80/45 mmHg（1 mmHg=0.133 mmHg）。2022年3月5日于上级三甲医院，查血常规：白细胞计数12.40×109/L，NEU 11.49×109/L，血红蛋白127 g/L，PLT 160×109/L，生化指标：ALB 25.5 g/L，ALT 144.5 U/L，AST 59.70 U/L，GGT 231.0 U/L，LDH 476 U/L，a-HBDH 281 U/L，PCT 0.982 ng/ml，红细胞沉降率90 mm/h，CRP 189. 67 mg/L，IL-6 3 470 pg/ml，FRT>1 675.56 ng/ml，免疫球蛋白补体系列、抗CCP、RF、自身抗体谱、血管炎系列、肌炎抗体谱均阴性，血NGS：细环病毒24型44条，心脏彩超：少量心包积液，腹部彩超：胆囊继发炎性改变，副脾，右肾盂分离，右侧胸腔积液（61 mm×15 mm）。胸部CT：（1）考虑双肺散在感染性病变，双下肺间质水肿；（2）右肺下叶团片状高密度影，首先考虑炎性病变；（3）双侧胸膜肥厚，胸腔少量积液；（4）纵膈淋巴结增大。诊断成人Still病，给予甲强龙80 mg（2次/d，×5 d、3次/d，×12 d），拉氧头孢、盐酸莫西沙星、那屈肝素、补液等治疗，患者体温有所下降，皮疹消退，2022年3月24日查血常规：白细胞计数16.91×109/L，NEU 15.08×109/L，血红蛋白136 g/L，PLT 9×109/L，骨髓穿刺：白细胞增高，部分粒细胞浆内颗粒粗重，红细胞形态大改正常，血小板偶见。骨髓活检未回报。给予输注血小板，甲强龙早80 mg、午70 mg、晚70 mg（3 d）。2022年3月27日查血常规：白细胞计数6.81×109/L，NEU 5.15×109/L，血红蛋白84 g/L，PLT 33×109/L，现于空军军医大学唐都医院门诊，给予甲泼尼龙片早32 mg，晚16 mg，环孢素软胶囊100 mg，2次/d，口服，近3 d未再发热，以"成人Still病？巨噬细胞活化综合征？"收入院。病来无反复口腔溃疡，无口眼干，无雷诺现象，既往体健，无不良病史，个人史无特殊。体格检查：体温36. 8°C，脉搏88次/min，呼吸20次/min，血压120/85 mmHg，体质量67 kg，身高160 cm，腰骶部及双下肢散在陈旧皮疹，心肺腹体格检查无明显异常，周身关节无肿痛，双下肢无水肿。
辅助检查：入院化验血常规：白细胞计数8.89×109/L，LYM 0.69×109/L，血红蛋白80 g/L，PLT 77×109/L，尿常规：尿蛋白1+，PCT 0.90 ng/ml，hs-CRP 4.13 mg/L，红细胞沉降率28.0 mm/h，IL-6 8.73 pg/ml，FRT>2 000 μg/L。生化指标：ALB 28.7 g/L，ALT 130 U/L，AST 67 U/L，BUN 62.03 mmol/L，肌酐226.9 μmol/L，GGT 49 U/L，UA 768.4 μmol/L，a-HBDH 1 120 U/L，LDH 1 506 U/L，TC 5.61 mmol/L，TG 3.03 mmol/L。Fib 1.730 g/L，便常规、抗链0、免疫球蛋白补体系列正常范围，血小板抗体、RF、免疫固定电泳、ANCA系列、自免肝抗体、自身抗体谱、aCLs、抗CCP、RF亚型、RA33、抗人球蛋白试验、T-Spot阴性。ADAMTS13酶活性及抑制性抗体检测：ADAMTS13活性69. 03%，ADAMTS13活性抑制性抗体阴性，NK细胞活性：15. 80%，sCD25 4713pg/ml。心电图：窦性心律，频发室性早搏。心脏彩超：二维超声心动图大致正常，多普勒超声心动图大致正常，肺动脉收缩压23 mmHg。胸部CT：（1）右肺中叶、双肺下叶索条灶，双侧胸膜腔少量积液；（2）心腔密度减低。腹部+浅表淋巴结彩超：胆囊大小正常，胆囊壁胆固醇结晶析出，双肾大，双肾弥漫性改变，请结合肾功能检查；轻度肾积水，双侧输尿管未见扩张，膀胱区未见明确异常，腹腔积液（少量），肝、胰、脾、子宫大小正常，图像未见异常，双侧附件区未见明确异常，双侧颈部、锁骨上窝、腋窝、腹股沟区未见明确肿大淋巴结，双侧胸腔无积液。
诊断：（1）成人STILL病；（2）巨噬细胞活化综合征。
鉴别诊断：（1）感染：患者反复发热，化验白细胞高、炎性指标高，但无病毒、细菌、结核、真菌等感染依据，血GNS未见明确病原体，且抗感染无效，不支持。（2）肿瘤：恶性肿瘤，可出现发热、全身症状、关节痛、自身免疫性溶血性贫血、淋巴结肿大、皮疹和ANA阳性，患者无明显淋巴结肿大，表现不符，暂不考虑。（3）血栓性血小板减少性紫癜：主要特征为严重的血小板减少症，MAHA和（或）不同程度的缺血性器官损伤（特别是脑、心脏和肾脏），典型者为临床"五联征"，即MAHA、血小板减少、神经精神异常、发热及肾脏损害，主要涉及ADAMTS13基因突变或ADAMTS13抗体的产生导致其活性下降，进而形成超大vWF多聚体、血小板血栓等，予完善相关化验不支持，且患者肾功经补液后升至正常，不支持。
继续给予甲泼尼龙片早32 mg晚8 mg，环孢素软胶囊100 mg，2次/d。但患者开始病情变化（图2）。
2022年4月5日，患者发热，体温最高38.7℃，有流涕，无咽痛，无畏寒寒战，无皮疹、关节肿痛，查血常规：白细胞计数8.95×109/L，LYM 0.53×109/L，NEU 8.09×109/L，PLT 140×109/L，RBC 2.36×1012/L，血红蛋白70 g/L；红细胞沉降率22.0 mm/h，PCT 0.51 ng/ml，hs-CRP 13.60 mg/L，FRT 14 940 μg/L。生化指标：TG 2.04 mmol/L，UA 596.0 μmol/L，肌酐82.0 μmol/L，BUN 22. 1 mmol/L，ALT 124 U/L，AST 82 U/L，a-HBDH 781 U/L，LDH 998 U/L，Fib 2.6 g/L，调整甲泼尼龙片早24 mg，晚16 mg，蓝清感冒颗粒、盐酸莫西沙星口服。2022年4月8日，患者仍有发热，体温最高39.6℃，血常规：白细胞计数7.67×109/L，LYM 1.04×109/L，NEU 7.21×109/L，PLT 111×109/L，血红蛋白74 g/L，骨髓穿刺：骨髓增生极度活跃，结合病史。骨髓活检：取材偏少，粒系、红系均可见，巨核细胞不少，可见部分淋巴细胞。给予甲强龙40 mg，2次/d静脉滴注、丙种球蛋白20 g冲击5 d、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0 g，2次/d。2022年4月10日，患者间断低热，37.5℃，查血常规：白细胞计数3.11×109/L，LYM 0.79×109/L，PLT 97×109/L，血红蛋白66 g/L，hs-CRP 4.80 mg/L，FRT 17 294 μg/L，Fib 2.2 g/L，生化指标：a-HBDH 641 U/L，LDH 946 U/L，ALT 488 U/L，AST 259 U/L，TG 1.76 mmol/L。2022年4月12日给予甲强龙500 mg冲击3 d后甲强龙40 mg/d，3 d未发热，第4天晨测体温38℃，生化指标：GGT 63 U/L，ALT 324 U/L，AST 96 U/L；血常规：白细胞计数3.34×109/L，LYM 0.79×109/L，PLT 68×109/L，RBC 3.25×1012/L，血红蛋白96 g/L，Fib 1.400 g/L，FRT 11 262 μg/L。2022年4月15日给予依托泊苷150 mg，2次/周，输注，加用甲泼尼龙片晚16 mg口服，血常规：白细胞计数3.22×109/L，PLT 69×109/L，血红蛋白90 g/L，未发热。2022年4月21日激素调整为甲泼尼龙片早32 mg、晚16 mg口服，Fib 2.240 g/L，生化指标：ALT 67 U/L，a–HBDH 366 U/L，LDH 448 U/L，血常规：白细胞计数3.30×109/L，LYM 0.54×109/L，PLT 79×109/L，血红蛋白90 g/L ，红细胞沉降率27.0 mm/h，hs-CRP 3.83 mg/L，FRT 9 569 μg/L，IL-6正常，未发热。2022年4月24日激素减量为甲泼尼龙片早32 mg、晚8 mg口服。2022年4月27日，患者体温升高37.6℃，激素调整为甲泼尼龙片早24 mg、晚16 mg口服，回报粒缺，2022年4月28日~4月29日升至39.9℃，查血常规：白细胞计数3.24×109/L，LYM 0.75×109/L，PLT 130×109/L，血红蛋白70 g/L，尿常规：尿蛋白1+ g/L，红细胞沉降率53.0 mm/h，hs-CRP 83.70mg/L，FRT 6 302 μg/L，生化指标：a-HBDH 200 U/L，LDH 256 U/L，T-Spot、EBV-DNA、HCMV-DNA均阴性，二代基因测序（血）：人多瘤病毒1型（BK多瘤病毒），序列数21；人类疱疹病毒1型，序列数16，胸部CT：双肺间质增生伴炎症。给予地塞米松磷酸钠注射液10 mg，2次/日、胸腺法新提高免疫、丙球5g、血浆置换控制病情，停用环孢素，给予盐酸万古霉素、美罗培南、伏立康唑、复方新诺明抗感染（图1）。2022年5月1日起未再发热，2022年5月7日查血常规：白细胞计数26.82×109/L，PLT 133×109/L，血红蛋白70 g/L，调整激素为地塞米松磷酸钠注射液早10 mg，晚甲泼尼龙片16 mg。2022年5月9日查血常规：白细胞计数21.38×109/L，PLT 119×109/L，血红蛋白67 g/L，生化：ALT 93 U/L，AST 48 U/L，a-HBDH 394 U/L，LDH 560 U/L，Fib 1.2 g/L，hs-CRP 6.70 mg/L，红细胞沉降率18 mm/h，FRT 2 832μg/L，胸部CT：与2022年5月3日比，双肺炎症伴间质增生较前有所缩小，调整激素，早甲强龙40 mg，晚甲泼尼龙片16 mg，他克莫司胶囊早2 mg，晚1 mg，停用抗生素，伏立康唑、SMZ减至预防量。2022年5月12日查血常规：白细胞计数17.07×109/L，PLT 112×109/L，血红蛋白82 g/L，生化指标：ALT 73 U/L，a-HBDH 311 U/L，LDH 403 U/L，凝血系列正常，FRT 1 199 μg/L，甲泼尼龙片早32 mg、晚16 mg，给予托珠单抗注射液400 mg控制原发病，5 d后复查肝功转氨酶5倍升高，考虑托珠单抗不良反应，予停用，换用巴瑞替尼片2 mg/d口服控制病情。
患者病情好转出院，院外规律复查，激素逐渐减量，他克莫司胶囊早2 mg晚1 mg，巴瑞替尼片2 mg，1次/d，口服，病情稳定。
成人Still病是一种少见的、病因不明的全身性自身炎症性疾病，以发热、皮疹、关节炎或关节痛、咽痛、肝脾及淋巴结肿大、外周血白细胞总数及中性粒细胞比例增高等为主要表现[1]。发病率为（0.16~0.40）/10万，患病率为（1~34）/100万，年轻人多见[2]。发病年龄呈现2个高峰：15~25岁和36~46岁[2,3]。成人Still病可继发严重的并发症,如巨噬细胞活化综合征、急性呼吸窘迫综合征、弥漫性肺泡出血、弥散性血管内凝血暴发性肝炎等[4,5] 。巨噬细胞活化综合征是自身免疫性疾病中一种严重威胁生命的并发症，1985年首次在全身型幼年特发性关节炎中报道，最常见于全身型幼年特发性关节炎，也可见于系统性红斑狼疮、川崎病、成人Still病等[6,7]。
成人Still病合并巨噬细胞活化综合征的发生率为12%~19% [8]。有研究报道,巨噬细胞活化综合征易在成人Still病病程早期出现[8,9]。涂洋等[9]对14例成人Still病合并巨噬细胞活化综合征的分析提示，成人Still病发生巨噬细胞活化综合征的平均病程为7.3个月，而中位病程为3个月；Lenert等[10]研究发现，成人Still病早期容易继发巨噬细胞活化综合征，两者有许多相之处。感染、成人Still病活动、药物均可诱发巨噬细胞活化综合征，诱因中成人Still病疾病活动占首位，其次为药物。Tsuchida等[11]报道了在成人Still病动期使用托珠单抗治疗可诱发巨噬细胞活化综合征。成人Still病合并巨噬细胞活化综合征的病死率为10%~20%[8] ，远高于成人Still病。因此，早期诊断及治疗对于降低病死率、改善患者预后至关重要。
该患者以发热为首发症状，伴周身皮疹，无呼吸道、泌尿系、消化道感染症状，化验白细胞明显升高，炎性指标、铁蛋白高，RF、自身抗体谱、肌炎抗体普均阴性，血二代基因测序未见明确致病菌，胸部CT正常，抗感染无效，排查感染、其他自身免疫性疾病、肿瘤等，考虑诊断成人Still病，给予激素抗炎治疗，用药中出现血红蛋白、血小板低、铁蛋白明显升高、甘油三酯高、肝功转氨酶升高，凝血纤维蛋白原低，虽检测NK细胞活性、可溶性CD25正常范围，但仍考虑合并巨噬细胞活化综合征，化验肾功有一过性升高，结合发热、血小板低，需考虑到血栓性血小板减少性紫癜，但检测ADAMTS13酶活性及抑制性抗体检测均正常，且经补液后，肾功迅速恢复正常，不支持该诊断。
给予激素抗炎、环孢素免疫抑制治疗，患者仍出现反复发热，铁蛋白进行性升高、血小板下降，根据2018年《噬血细胞综合征专家共识》，初始诱导治疗后的2~3周应进行疗效评估,对于经初始诱导治疗未能达到部分应答及以上疗效的患者建议尽早接受挽救治疗，给予甲强龙500 mg冲击、依托泊苷150 mg化疗，后出现粒缺，考虑依托泊苷药物副作用，多发生在用药后的7~14 d，约20 d后恢复正常，但患者体温持续升高至39.9°C，炎性指标升高，胸部CT示双肺间质增生伴炎症，考虑免疫力低下合并感染，停用免疫抑制剂，给予全覆盖抗感染，同时地塞米松、丙种球蛋白、血浆置换控制原发病，体温逐渐恢复正常，炎性指标下降，病情控制后给予托珠单抗治疗，但患者肝功转氨酶升高，考虑药物不良反应，予停用，建议应用IL-1拮抗剂，但目前未进入中国大陆市场，遂选用Janus激酶抑制剂，巴瑞替尼是一种Janus激酶1/2抑制剂，2 mg，每日2次口服。已有病例报道提示，巴瑞替尼对难治且激素依赖的成人Still病有效，但其疗效有待更多的临床研究证实。Janus激酶抑制剂的应用过程中需注意肝酶升高、血脂升高、贫血等不良反应。
成人Still病合并巨噬细胞活化综合征时常出现多个系统受累，疾病进展快，病死率高，预后欠佳，因此早期诊断、早期治疗至关重要，治疗中需个体化，病程中根据病情变化不断调整治疗方案。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
