患者，男性，48岁，因"反复双膝关节疼痛8年，加重9个月，发热2个月"入院。患者8年前外院诊断类风湿关节炎，予"甲氨蝶呤及来氟米特"治疗，后因疗效不佳予加用阿达木单抗治疗，2022年2月出现全身多关节疼痛伴发热，调整治疗方案为"艾瑞昔布0.1 g qd+甲氨蝶呤10 mg qw+巴瑞替尼2 mg qd"，关节疼痛症状缓解不明显。
入院体格检查：双侧肩关节、肘关节、腕关节、掌指关节、近端指间关节、膝关节、踝关节轻度肿胀伴压痛。
完善相关检查提示红细胞沉降率、C反应蛋白等炎症指标显著升高，结合病情发展，诊断考虑难治性类风湿关节炎。
给予甲泼尼龙片8 mg qd+巴瑞替尼4 mg qd+甲氨蝶呤10 mg qw治疗。
患者关节疼痛症状好转，炎症指标下降，DAS28评分达到低疾病活动度。
风湿免疫科
版权归中华医学会所有。本文为遵循CC-BY-NC-ND协议的开放获取文章。
难治性类风湿关节炎通常指治疗应答不佳和病情控制不良的一类类风湿关节炎患者，2021年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南认为难治性类风湿关节炎的定义应包括以下所有标准：治疗失败史；疾病活动/有症状的特征；临床认知[1]。巴瑞替尼作为一种小分子口服Janus激酶（JAK）抑制药，通过抑制炎症反应控制类风湿关节炎疾病活动[2]。本文报道1例难治性类风湿关节炎患者，在2种DMARDs药物联合生物制剂治疗效果欠佳的情况下，予巴瑞替尼联合甲氨蝶呤、小剂量激素治疗后病情逐渐缓解，实现了类风湿关节炎的达标治疗。以期为临床提供更多病例参考。
患者，男性，48岁，因"反复双膝关节疼痛8年，加重9个月，发热2个月"于2022年4月22日至广州医科大学附属第二医院就诊，患者8年前出现双膝关节对称性肿胀伴疼痛。曾就诊外院，诊断为类风湿关节炎，予"甲氨蝶呤10 mg qw+来氟米特20 mg"治疗，疼痛症状可缓解，后因双膝关节疼痛逐渐加重，于2021年1月至外院就诊，查相关炎症指标升高（具体不详），考虑类风湿关节炎病情活动，予"阿达木单抗"治疗3个月后膝关节疼痛可缓解。2022年2月无明显诱因出现发热，体温最高达38℃，发热无明显规律，体温可自行降至正常，伴全身多发关节疼痛（双侧指间关节、腕关节、肘关节、肩关节、髋关节），局部轻度肿胀，2022年3月前至外院就诊，类风湿因子IgA 46 μ/ml，IgM 37 μ/ml，IgG<18 μ/ml，抗环瓜氨酸肽抗体>250 U/ml，C反应蛋白39.6 mg/L，考虑难治性类风湿性关节炎，调整治疗方案为"艾瑞昔布0.1 g qd+甲氨蝶呤10 mg qw+巴瑞替尼2 mg qd"，阿莫西林克拉维酸钾1.2 g ivd，q8 h抗感染治疗，患者仍有发热，关节疼痛不缓解，遂至广州医科大学附属第二医院就诊，患者自发病以来，精神一般，食欲一般，睡眠良好，大便正常，小便正常，2个月体质量减轻约5 kg。既往史、个人史无特殊，否认手术室，否认烟酒史。家族史：姐姐有类风湿性关节炎。入院体格检查：双侧肩关节、肘关节、腕关节、掌指关节、近端指间关节、膝关节、踝关节轻度肿胀伴压痛。
血常规：白细胞5.86×109/L，红细胞沉降率106 mm/h，白细胞介素-6 54.2 pg/ml，铁蛋白652.88 ng/ml，超敏C-反应蛋白120.5mg/l，类风湿因子216.4 U/ml，抗角蛋白抗体+++，抗环瓜氨酸肽抗体>500 U/ml，自身抗体组：ANA 1∶1 000（均质型），ds-DNA（-），可提取的核抗原（ENA）系列阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体阳性（+++）；过氧化酶抗体阴性；抗中性粒细胞胞浆抗体阴性，蛋白酶PR3抗体阴性，乙型肝炎抗原阴性。肝功能、肾功能正常。X线检查：胸部正侧位，双肺及心膈未见异常。双手腕指关节正位：双手腕指关节构成骨质完整，骨皮质光滑、连续，骨小梁清晰，未见骨质增生、硬化或破坏；关节间隙等宽，关节关系正常（图1）。
结合患者病史、症状、查体及辅助检查，诊断难治性类风湿关节炎。DAS28评分（红细胞沉降率8.69），DAS28评分（C反应蛋白8.42）。
治疗方案调整为巴瑞替尼4 mg qd +甲泼尼龙片8 mg qd+美洛昔康15 mg qd+甲氨蝶呤10 mg qw。
治疗后2周后复查相关指标较前下降（图2），患者无发热，全身多关节肿胀减轻，疼痛程度较前减轻。DAS28评分（红细胞沉降率4.33），DAS28评分（C反应蛋白3.25）。1个月后随访DAS28评分（红细胞沉降率3.16），DAS28评分（C反应蛋白2.97），达到低疾病活动度。
类风湿关节炎是一种以侵袭性关节炎为特点的高致残性自身免疫疾病，导致患者的关节功能和生活质量明显下降。随着对类风湿关节炎发病机制不断认识，类风湿关节炎治疗有了显著进展，治疗药物不断增加，目前类风湿关节炎的治疗药物主要包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素、传统DMARDs、生物制剂和小分子靶向药物等[3]。但仍有相当一部分患者即便受到了规范的治疗，疗效却欠佳，病情反复，仍未达到疾病缓解[4]，这部分患者易发展成难治性类风湿关节炎。为了更准确地定义难治性类风湿关节炎患者，2021 EULAR指南指出该类患者必须符合以下3个标准，其中治疗失败史指在csDMARD治疗失败后（除非有禁忌证），使用≥2种作用机制不同的bDMARD/tsDMARD治疗失败。疾病活动或有症状的特征则包括存在以下5种表现中至少一种：（1）中度及以上疾病活动度；（2）提示疾病活动的表现和（或）症状，如急性期反应物和影像学表现、关节相关症状或其他症状；（3）无法减停糖皮质激素；（4）影像学快速进展；（5）从上述标准看疾病控制良好，但仍有导致生活质量下降的类风湿关节炎症状。而临床认知包括风湿科医生或患者觉得对症状或表现的管理存在困难[1]。
难治性类风湿关节炎的发生可能与遗传因素、药物耐药、药物不耐受、临床用药不规范等相关[5]，关于类风湿关节炎的治疗与管理，2022年EULAR提出在用csDMARDs时，可短期应用糖皮质激素，但在临床可行的情况下应尽快减量和停用，若初始csDMARDs治疗仍未达到治疗目标，且存在不良预后因素时，可考虑使用JAK抑制剂，但必须考虑相关风险因素[6]。
JAK是细胞内非受体酶氨酸激酶家族，可转导来自细胞表面受体的细胞内信号，这些信号作用于参与炎症和免疫功能的各种细胞因子和生长因子[7]，巴瑞替尼是一种小分子口服JAK抑制药，主要抑制JAK-1和JAK-2，从而抑制类风湿关节炎炎症反应，减轻患者的关节损伤[8]。
本例患者病程较长，反复多关节疼痛，并且有类风湿关节炎家族史，在确诊类风湿关节炎后首先予以甲氨蝶呤联合来氟米特治疗，但患者病情缓解欠佳，关节疼痛逐渐加重，加用生物DMARDs阿达木单抗治疗后仍未能达标，予调整治疗方案为巴瑞替尼4 mg qd+甲泼尼龙片8 mg qd+甲氨蝶呤10 mg qw后，复查类风湿相关指标明显下降，关节疼痛症状缓解，达到低疾病活动度的目标。新型DMARDs药物的出现为难治性类风湿关节炎的治疗提供了更多的选择，使类风湿关节炎的达标治疗也有了更大的可能，我们重视类风湿关节炎的早期诊断、规范治疗的同时，也要注重以达标治疗为导向的病情随访和评估，以帮助患者实现并维持疾病的长期临床缓解。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
