先证者为5岁3个月女童，第4胎第2产，生后以反复难治性低钾血症，听力障碍，智力运动发育落后，感染后出现倒退，四肢肌张力高，共济失调，血清乳酸增高为临床表型。
行走不稳，剪刀步态，持物不稳，意向性震颤，肢体不自主抖动，四肢肌张力增高，躯干肌张力减低，膝腱、跟腱反射对称引出，病理征（−），脑膜刺激征（−）。
通过家系全外显子组测序检出TARS2复合杂合突变，以确诊联合氧化磷酸化缺陷21型。
补钾、纠酸、辅酶Q10、左卡尼汀等鸡尾酒疗法、康复训练等。
一般状态好，治疗有效。
小儿神经内科；遗传代谢科
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线粒体疾病是由线粒体DNA或核DNA变异导致线粒体氧化磷酸化功能障碍（mitochondrial oxidative phosphorylation system，OXPHOS），从而引起的一组代谢性疾病，发病率约为1∶5000[1,2]。联合氧化磷酸化缺陷21型（combined oxidative phosphorylation deficiency-21，COXPD21）是由染色体1q21上的线粒体苏氨酰-tRNA合成酶（mitochondrial threonyl-tRNA synthetase，MT-ThrRs）基因（TARS2）突变所引起的疾病，目前仅有国外文献报道4例，国内报道1例[3,4,5,6,7]。内蒙古自治区妇幼保健院确诊1例由TARS2复合杂合变异引起COXPD21，为国内罕见病例，扩充了COXPD21基因数据库及该病的临床表型。
患儿，女，5岁3月，于2021年10月12日入院，主诉为"自幼智力运动发育落后伴倒退，生后反复纳差、精神差、低钾血症"入院，病例特点：（1）纳差、精神差、发现低钾血症。起病年龄为1个多月，患儿出现纳差、拒乳，每日摄入奶量<40 ml/d、精神反应差、伴或不伴呕吐及腹泻，多次查生化示低钾、低镁，无明显高氯血症，监测血钾最低达1.61mmol/L，多次血气分析提示代偿性酸中毒，给予静脉补钾、纠酸对症治疗，硫酸镁臀部肌注治疗，规律口服氯化钾及门冬氨酸钾镁片，血钾、血镁维持正常，给予逐渐减量治疗4年后停用。（2）智力运动发育方面。患儿生后出现智力运动发育落后伴倒退，发育里程碑落后，表现为生后4个月翻身，2个月抬头，8个月独坐，18个月可扶走，感染后智力运动出现倒退，目前表现为独走不稳，精细运动可，可简单理解，与父母有眼神交流，言语表达差，仅能发babamama音，给予持续康复训练治疗，效果不明显。（3）共济失调表现，表现为持物手抖，四肢不自主抖动，感染后加重。（4）听力障碍。生后发现双侧听力极重度损害，3岁时给予人工耳蜗治疗。（5）高乳酸血症。生后反复监测血液乳酸明显增高，最高达3.9 mmol/L；既往史、个人史、家族史：患儿第4胎第2产，孕37+4周因前置胎盘、羊水浑浊行剖宫产，出生体重3100 g，无窒息产伤史，母孕期有先兆流产病史。患儿发育落后伴倒退，患儿无癫痫及其他遗传性疾病家族史。
体格检查：双侧瞳孔等大等圆直径2 mm，对光反射灵敏，双肺呼吸音清，心音有力，律齐，腹软，肝脾未触及肿大。行走不稳，剪刀步态，持物不稳，意向性震颤，肢体不自主抖动，四肢肌张力增高，躯干肌张力减低，膝腱反射对称引出，跟腱反射对称引出，病理征（−），脑膜刺激征（−）。
脑电图：正常儿童脑电图。头颅MRI：双侧脑室增宽；尿气相色谱-质谱及血串联质谱未见异常。心彩超：未见结构异常，耳鼻喉科听力检测：听力损害（极重度），中国韦氏幼儿智力量表结果分析：IQ<45。家系全外显子组测序检测（whole exome sequencing，WES）+家系全基因组CNV检测+线粒体DNA高敏感性测序分析。通过WES检出TARS2基因两个杂合突变，其中一个c.1679（exon14）A>C（p.Asp560Ala）错义变异，来源于母亲，根据ACMG判为临床意义未明（PM1+PM2+PP3）（图1）；另一个c.1036（exon10）C>T（p.Arg346Cys）错义变异，来源于父亲，根据ACMG判为临床意义未明（PM2+PP3）（图2）。患儿父母分别为上述2个变异的杂合携带者，临床表型无异常。
智力运动发育落后伴倒退，反复难治性低钾血症，四肢肌张力增高，共济失调表现，高乳酸血症，听力障碍（极重度），符合线粒体病特点。WES测序证实了患儿携带TARS2基因c.1036C>T和c.1679A>C复合杂合变异，该变异既往均未见文献报道，根据ACMG判为致病性变异，故患儿确诊为COXPD21。
本病还需与以下疾病相鉴别：（1）亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh综合征）。该病为母系或常染色体遗传，多见于婴幼儿，以精神和运动发育延迟、运动功能倒退或肢体无力、癫痫发作为最常见的症状，部分患儿可出现眼球活动障碍、共济失调、视力下降和听力丧失；该患儿有发育落后，喂养困难，乳酸升高，但Leigh综合多有双侧丘脑、基底节区异常信号，该患儿影像学无异常信号，基因检测同时不支持该病。（2）弥漫性进行性脑灰质变性综合征（Alpers综合征）。该病为常染色体隐形遗传，多在出生后数月或2岁内发病，表现为进行性发展的脑病，出现运动和智力发育倒退，难治性肌阵挛或局灶性运动性癫痫发作、共济失调，伴随肝功能障碍。该患儿虽有发育倒退，但无癫痫发作，无肝功能受损，本次基因检测未提示相关致病基因，可排除此疾病。（3）肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维。该病为母系遗传，多见于儿童，表现为肌阵挛、全面性癫痫发作、肌无力、共济失调、耳聋、智力低下、视力下降、偶可见多发性对称性脂肪瘤，该病大部分是线粒体基因组点突变的结果（A8344G），该患儿基因分析结果未见明显肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维相关致病基因，可排除此疾病。
予鸡尾酒疗法，辅酶Q10 10 mg/（kg·d），左卡尼汀50 mg/（kg·d），维生素B2 200 mg/d，维生素B1 500 mg/d，维生素E 2 IU/（kg·d），维生素C 200 mg/d及对症支持治疗，且给予康复训练。
治疗1年后复查，患者在感染后共济失调仍有加重，智力运动发育持续倒退的现象。
本例患儿临床表现为智力运动发育落后伴倒退，反复难治性低钾血症，四肢肌张力增高，共济失调表现，高乳酸血症，听力障碍（极重度），符合线粒体病特点。WES测序证实了患儿携带TARS2基因c.1036C>T和c.1679A>C复合杂合变异，该变异既往均未见文献报道，根据ACMG判为致病性变异，故患儿确诊为COXPD21。
经文献检索发现，国外已报道3例病例，国内已报道1例病例，此病罕见。检索到的3例患儿中，2例为兄妹，于2014年首次报道。Diodato等[4]发现2例携带TARS2c.845C>T（p.P282L）和c.695+3A>G（IVS6+3）复合杂合突变的患者，临床表现为背部张力过低、四肢肌张力增高、严重精神运动发育迟缓以及高乳酸血症，细胞功能研究显示患儿成纤维细胞氨基酰tRNA-Thr含量严重减少，患者细胞的线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的酶活性下降，均于生后数个月因代谢危象死亡。第3例患儿表现为肌张力低下、小脑萎缩、精神运动发育落后、高乳酸血症，WES发现TARS2剪切变异和错义变异，这2个变异都被预测会导致mt-ThrRS功能的丧失，导致了线粒体功能障碍[5]。世界上报道的第4例患儿表现为四肢肌张力增高、癫痫、精神运动发育落后、高乳酸血症，全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）发现TARS2上2个复合杂合变异c.470C>G，p.Thr157Arg和c.2143G>A，p.Glu715Lys，并通过Sanger以验证变异和确认是否存在家系共分离，此患儿诊断为联合氧化磷酸化缺乏21型[6]。第5例病例为2021年国内首次报道病例，为6个月龄男性患儿，自幼发育落后，3个月龄起出现癫痫，表现为局灶性发作、痉挛、肌阵挛，呼吸道感染后抽搐加重，并出现昏迷、发绀、呼吸急促、心音低钝、肝大、四肢肌张力增高。实验室检查示心肌弥漫性损害、严重酸中毒、高乳酸血症。全基因组测序显示患儿存在TARS2基因复合杂合变异，c.987_988 insA及c.470C>G，均为新发变异，患儿于7个月龄死亡[7]。
氨基酰-tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetase，aaRS）由核基因编码，催化特定氨基酸结合到对应tRNA上，产生的氨酰基-tRNA是生物体在核糖体合成蛋白质的原料，在细胞质和线粒体中普遍表达，并对蛋白质的合成发挥着重要的作用，而其缺陷却有组织特异性[12]。Mt-ThrRS属于Ⅱ类aaRS，含有718个氨基酸，由N1结构域、N2结构域（编校功能）、合成结构域和tRNA结合结构域组成[13]。MT-ThrRS不能准确地选择和识别同源氨基酸，容易错误激活丝氨酸非同源序列，其N1结构域的编辑功能可以清楚错误激活的丝氨酸，保证线粒体翻译的质量[14]。MT-ThrRS由TARS2基因编码，该基因位于染色体1q21.3上，包含18个外显子，大小为19.6 kb。该基因变异可导致编码蛋白MT-ThrRS功能异常，氨基酰化活力降低引起线粒体蛋白质合成系统失调，呼吸链酶各复合体亚基表达水平显著下降，继而造成复合体I的活性降低，进一步导致线粒体氧化磷酸化功能的障碍，细胞表现出明显的呼吸缺陷，线粒体ATP生产减少和线粒体膜电势的下降，从而导致TARS2相关疾病发生[15]。上述功能研究了TARS2突变的分子致病机制。
TARS2基因变异所致疾病为COXPD21，是一类由线粒体氧化磷酸化缺陷所引起的常染色体隐性遗传疾病，会造成机体多系统功能障碍，多在新生儿期或婴儿期发病，临床表现为严重的脑肌病、心肌病、胼胝体发育不良、脑白质营养不良、苍白球异常信号、肌张力异常、发育迟缓等，预后差，早期死亡[4]。本例患儿临床表型高度符合，携带的2个TARS2变异在人群中频率极低，构成复合杂合致病，符合家系共分离原则，可导致疾病发生。上述2个变异既往未见文献报道，该变异对基因或基因产物造成有害影响，有待蛋白功能的进一步验证。本研究扩充了TARS2基因相关疾病的基因型数据库，扩展了TARS2基因相关疾病的临床表现。
本文发现TARS2基因复合杂合变异，明确为本例患儿的致病性基因变异，丰富了TARS2相关疾病的临床表型及基因型，并为遗传咨询奠定了基础。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
