患者，男性，49岁，腰痛、关节痛3年，行血常规示贫血，骨髓活检示网状纤维+++，诊断原发性骨髓纤维化（PMF），药物治疗8个月效果不佳，骨痛加重伴三系减低再次入徐州医科大学附属医院，经对症治疗后于2020年9月13日行同胞全合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），术后恢复良好。
移植后1年余出现口干眼干，并发慢性移植物抗宿主病（GVHD），予甲泼尼龙、环孢素治疗后好转。初诊时体格检查可见散在皮疹、口腔散在黏膜破溃。血常规轻度贫血，骨髓活检腔内纤维增生明显，网状纤维染色3+，JAK2V617F阳性，BCR/ABL阴性，彩超脾大，16.1 cm×4.1 cm，PET/CT全身扫描提示全身骨骼密度不均匀，葡萄糖代谢稍增高。DIPSS评分为3分，为中危-2。
诊断PMF。
确诊后经骨化三醇、十一酸睾酮刺激造血，加用泼尼松及阿司匹林改善骨痛症状，效果不佳，加用卢可替尼10余d后不能耐受，2年前行同胞全合allo-HSCT。经造血干细胞移植后患者腰痛、关节痛治愈，血常规恢复正常，脾脏较前缩小，复查骨髓活检网状纤维+，供者细胞植入良好。
1年半前并发慢性GVHD，现抗GVHD治疗中，稍有眼干症状，无其他不适主诉。
血液内科
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原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）是起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤，老年人发病率高于年轻人，临床表现为外周血细胞减少、进行性脾肿大，并最终进展为骨髓衰竭或转化为急性白血病，威胁患者生命，降低其生活质量。其药物治疗方法包括促红细胞生成素、雄激素、糖皮质激素、干扰素、免疫抑制剂及对症治疗；JAK2抑制剂问世后，其具有调节炎症因子、缩小脾脏等作用，一定程度上改善了患者症状，但由于其不良反应、停药反应、未能改变PMF病程等特点，其临床应用价值仍有限。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治愈PMF的唯一方法。我们报道1例PMF患者经药物治疗效果差或不能耐受，通过同胞全合allo-HSCT达到临床治愈的病例，以加深对PMF治疗的认识。
患者，男性，49岁，因"确诊PMF3年余，移植后1年余，口干眼干6个月"于2022年7月8日至2022年7月18日在徐州医科大学附属医院血液内科治疗。患者于2018年7月无明显诱因出现腰痛、膝关节痛，症状渐加重，于2018年11月至徐州医科大学附属医院住院行血常规提示：白细胞6.4×109/L，血红蛋白95 g/L，血小板264×109/L，骨髓细胞学示骨髓增生减低，骨髓活检MF-3级，行PET/CT全身扫描提示全身骨骼密度不均匀，葡萄糖代谢稍增高，诊断PMF，先后应用促红素、骨化三醇、十一酸睾酮、沙利度胺、糖皮质激素等治疗效果不佳，2020年5月口服芦可替尼不能耐受，2020年6月病情加重再次住院，经BU/CY+ATG预处理后于2020年9月21日、2020年9月22日行同胞全合外周干细胞输注。移植后+14 d粒系造血重建、+30 d巨核系造血重建，约30 d复查骨髓提示增生活跃，JAK2阴性，STR供者细胞>98%，脱离输血病情好转出院。口服环孢素治疗1年余后减停环孢素，期间多次复查血常规正常，骨髓活检纤维化2+，STR提示供者细胞>99%，病情平稳。2022年1月患者出现反复口腔溃疡，考虑皮肤移植物抗宿主病（graft versus-host disease，GVHD），间断予甲泼尼龙治疗，同时口服环孢素免疫抑制治疗，半月前患者自行停用甲泼尼龙及环孢素，出现口干眼干皮疹，再次住院经甲泼尼龙及环孢素治疗后再次好转出院，院外继续口服甲泼尼龙及环孢素治疗。
2018年11月初次入院行血常规示：白细胞计数6.4×109/L，血红蛋白95 g/L，血小板计数264×109/L；骨髓细胞学示骨髓增生减低，粒系65%，红系4%，巨核细胞4个/片；骨髓活检网状纤维染色3+，行PET/CT全身扫描提示全身骨骼密度不均匀，葡萄糖代谢稍增高；铁蛋白在859.3 ng/ml；肝肾功能、血糖、凝血功能正常，自身免疫系列阴性，免疫固定电泳阴性。
2020年6月复查血常规示：白细胞计数1.9×109/L，血红蛋白55 g/L，血小板计数21×109/L；骨髓细胞学：增生减低，粒系69%，红系2%，巨核细胞2个/片；骨髓活检MF-3级；铁蛋白525.8 ng/ml。
2020年8月（移植前检查）复查血常规示：白细胞计数12.5×109/L，血红蛋白37 g/L，血小板计数24×109/L；骨髓细胞学示骨髓增生减低，粒系69%，红系2%，巨核细胞0个/片；骨髓活检MF-3级；染色体提正常男性核型；JAK2V617F阳性；BCR/ABL融合基因定量阴性；消化系彩超示脾大，16.1 cm×4.1 cm；心脏彩超：肺动脉收缩压50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心功能良好；溶血全套阴性，flaer阴性，免疫固定电泳阴性；铁蛋白1 578 ng/ml；空腹血糖6.85 mmol/L、糖化血红蛋白7.7%；病毒全套乙肝表面抗体、e抗体阳性、余阴性，HBV-DNA阴性。
2020年10月（移植后+26 d）复查血常规白细胞计数7.4×109/L，血红蛋白63g/L，血小板计数20×109/L（脱离输血）；骨髓细胞学示骨髓增生活跃，粒系55%，红系29%，巨核29个/片；骨髓活检MF-3级；STR供者98.82%；JAK2定量阴性。
2021年1月（移植后4个月）复查血常规白细胞计数4.1×109/L，血红蛋白86g/L，血小板计数67×109/L（脱离输血）；骨髓细胞学示骨髓增生活跃，粒系64%，红系15%，巨核29个/片；骨髓活检MF-2级；STR供者99.05%；JAK2V617F阴性；染色体正常女性核型；铁蛋白1 143 ng/ml；空腹血糖正常（停用降糖药）。
2021年8月（移植后约1年）复查血常规白细胞计数5.6×109/L，血红蛋白113 g/L，血小板计数78×109/L（脱离输血）；骨髓细胞学示骨髓增生活跃，粒系66%，红系25%，巨核50个/片；骨髓活检MF-2级；STR供者100%；JAK2V617F阴性；染色体正常女性核型；铁蛋白839 ng/ml；空腹血糖正常（停用降糖药）；消化系彩超示脾大，15.6 cm×3.7 cm；心脏彩超：肺动脉收缩压24 mmHg，心功能良好。
2022年2月（移植后约18个月）血常规白细胞计数10.8×109/L，血红蛋白151 g/L，血小板计数107×109/L；骨髓活检MF-1级；STR供者100%；JAK2V617F阴性；染色体正常女性核型；铁蛋白1 340 ng/ml；空腹血糖正常（停用降糖药）；消化系彩超示脾大，15.6 cm×3.7 cm；心脏彩超：肺动脉收缩压24 mmHg，心功能良好；肝功能：ALT 120U/L、AST 55U/L。
患者慢性病程，以腰痛、膝关节疼痛为首发表现，并呈进行性加重趋势；初期血常规轻度贫血，后渐进展为重度贫血、白细胞、血小板明显减低，初诊时经骨髓细胞学提示增生减低，红系减低明显，巨核细胞减少；骨髓活检提示腔内纤维组织增生明显，造血细胞减少，纤维化染色3+，骨髓纤维化诊断明确。预后评分：患者年龄：<65岁、有体质性症状（1分）、血红蛋白<100 g/L（2分）、白细胞计数<25×109/L、外周血原始细胞<1%，DIPSS评分3分，中危-2。
PMF主要与其他疾病引起的继发性骨髓纤维化相鉴别，该患者腰痛、膝关节疼痛明显，应主要与以下疾病相鉴别：（1）原发性恶性骨肿瘤：以软骨肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤常见，年轻患者多发，经PET/CT可见骨高代谢，具有较高诊断价值，病变组织骨或骨软组织的病理活检可确诊。本例患者以骨痛为主要表现，经PET/CT检查骨葡萄糖代谢值不高，无原发性恶性骨肿瘤证据，不支持该诊断。（2）多发性骨髓瘤：可表现为骨痛，老年人多发，常常球蛋白增多，血或尿免疫固定电泳阳性，骨髓浆细胞>10%或骨髓活检查见浆细胞侵润可确诊。本例患者有骨痛，但无球蛋白升高、免疫固定电泳阴性、骨髓浆细胞比例不高，可排除。
患者在2018年11月至2019年12月予促红细胞生成素、十一酸睾酮、骨化三醇治疗1年，期间并发糖尿病，予口服降糖治疗（二甲双胍）血糖基本控制正常。因骨痛进行性加重，2020年5月至北京协和医院就诊后加用卢可替尼10 mg每日2次治疗，10余d后出现血小板明显下降，自行停用卢可替尼1周后出现膝关节疼痛加重，血常规三系明显下降，再次于徐州医科大学附属医院住院予泼尼松30 mg/ d、沙利度胺100 mg/ d、降糖、止痛、成分输注红细胞及血小板等对症治疗。期间行HLA配型与其胞妹10位点全合。排除移植禁忌后于2020年9月13日行BU/CY+ATG预处理（BU：0.8 mg/kg×4 d；CY：50mg/kg×1 d；ATG：3.3 mg/kg×2 d），予以骁悉、环孢素、MTX预防GVHD，2020年9月21日、2020年9月22日输注供者外周干细胞MNC 7.6×108/kg，CD34+细胞4.22×106/kg，输注过程顺利。移植后+14 d粒系造血重建、+30 d巨核系造血重建，约30 d复查骨髓提示增生活跃，JAK2阴性，STR供者细胞>98%，脱离输血病情好转出院。口服环孢素治疗1年余后减停环孢素，期间多次复查血常规正常，骨髓活检纤维化2+，STR提示供者细胞>99%，病情平稳。8个月余前（2022年1月）患者出现反复口腔溃疡，考虑皮肤GVHD，间断予甲泼尼龙治疗，同时口服环孢素免疫抑制治疗，1个月前患者自行停用甲泼尼龙及环孢素，出现口干眼干皮疹，再次住院经甲泼尼龙及环孢素治疗后再次好转出院，院外继续口服甲泼尼龙及环孢素治疗。
2018年11月确诊后至2020年8月经药物治疗21个月，关节痛症状呈进行性加重，血常规三系呈进行性下降，药物治疗效果差，生活质量差。2020年9月经allo-HSCT后，关节痛症状好转，血常规渐恢复正常，移植后1月脱离输血，生活质量明显提高。
移植后1年无不适症状，复查血常规血小板轻度减低，骨髓细胞学基本正常，骨髓活检MF2级，JAK2V617F持续阴性，供者细胞植入100%，染色体供者型，原发病控制平稳。患者在移植后1年余停用减停环孢素后出现皮肤慢性GVHD，经甲泼尼龙及环孢素后控制良好，因患者未遵医嘱擅自停药后出现皮肤慢性GVHD加重，现再次服药后慢性GVHD控制中，需继续用药及随访。
PMF治疗分为药物治疗及allo-HSCT治疗。早期药物治疗方法包括促红细胞生成素、雄激素、糖皮质激素、干扰素、免疫抑制剂等，但疗效不佳，患者最终进展为骨髓衰竭或转化为急性白血病，依赖输血、肝脾肿大、骨痛关节痛症状困扰患者，降低生活质量，进展为急性白血病后生存期短。JAK抑制剂是新型靶向药物，其可改善部分患者的骨痛关节痛症状，缩小脾脏，但也对带来骨髓抑制的副作用，不是所有患者均能耐受，也不能改变PMF的病程，不能从根本上治愈疾病。而allo-HSCT是可以治愈PMF的唯一途径，但早期其植入失败及GVHD发生率高，导致移植相关死亡率高，一定程度上限制了其在临床的广泛应用。近年来，随着allo-HSCT技术的发展，移植植活率显著提升、GVHD防治的进展减少了移植后严重GVHD导致的死亡，移植相关死亡率明显下降，越来越多的患者通过allo-HSCT治愈PMF，生活质量大大提升，达到长期生存[1,2]。
本例患者是49岁男性，以骨痛关节痛为首发表现，血常规初始表现为贫血，先后应用促造血、免疫调节剂沙利度胺、糖皮质激素、JAK抑制剂芦可替尼等治疗1年余病情进展，出现全血细胞进行性下降，提示药物治疗效果欠佳。该患者年龄：<65岁（0分），有体质性症状（1分），血红蛋白<100g/L（2分），白细胞计数<25×109/L（0分），外周血原始细胞<1%（0分），DIPSS评分3分，为中危-2。对于年龄<70岁的DIPSS中危-2的患者具有异基因干细胞移植的适应症。在供者选择方面，早期研究显示半相合和脐血移植植入失败率高及总生存率低于同胞全合移植[3,4,5,6]，但近年来研究显示半相合和脐血移植的植入失败率逐步下降，OS率不断提升[7]。患者与其胞妹HLA配型全相合，因此供者选择其胞妹。在移植方式方面，有文献报道，外周干细胞移植较骨髓移植更利于植入，因此选择外周干细胞移植[8,9,10]。预处理方案方面，有报道显示，清髓性预处理方案较非清髓方案植入率高、复发率低[11,12,13]，本例患者年龄49岁，脏器功能良好，因此选择清髓性预处理方案标准BU/CY，同时考虑后GVHD风险，加用ATG进一步预防移植后GVHD发生。
Allo-HSCT治疗PMF影响疗效和生存的因素很多，除以上供者选择、移植方式、预处理方案外，患者因素也在很大程度上影响疗效及生存。（1）患者年龄：随着移植技术的不断成熟、预处理方案的不断改进，年龄对移植后总生存及无进展生存（PFS）影响不大[3,14]，本例患者年龄<60岁。（2）危险度分层：MF患者的危险度分层与allo-HSCT疗效明显相关，危险度越低，疗效越好[8]。本例患者DIPSS评分3分，为中危-2。（3）共患病指数（HCT-CI）：共患病是影响MF移植疗效的重要因素，HCT-CI高的患者移植疗效较差[9,15]。本例患者合并糖尿病、肺动脉高压，空腹及餐后血糖经降糖药物治疗控制良好，经移植后目前已停用降糖药物，血糖正常；在移植前患者肺动脉收缩压50mmHg，虽无不适症状，但考虑到移植预处理、感染、GVHD等对心脏的影响，经心内科会诊，考虑可能为长期贫血所致，予积极输血支持治疗。在移植过程中未发生严重心血管不良事件、无心功能不全发生，且在移植后肺动脉收缩压逐步下降，现基本降至正常。（4）基因突变：文献报道，CARL突变预后好于MPL突变好于JAK2突变，不伴有这3种突变预后最差[16,17]。本例患者存在有JAK2突变。（5）骨髓纤维化程度：与移植疗效密切相关，纤维化程度越严重，效果越差[18,19]。本例患者在移植前骨髓纤维化程度重，为MF-3级。（6）白血病转化：已转变为急性白血病的PMF在allo-HSCT前需行化疗，达到缓解后再行HSCT，但即使经allo-HSCT治疗，其中位生存期仍<5个月[8,20]。本例患者在疾病未转化为白血病前完成的allo-HSCT。
PMF患者在移植后可能出现各种移植后并发症包括GVHD、移植后复发等等。因此移植后的规范化管理非常重要。移植后管理包括移植后微小残留检测，JAK2等基因检测可预测早期复发，而基因水平复发患者其治疗效果优于临床复发患者[6,16,21,22]。移植后GVHD是PMF患者行allo-HSCT后的主要并发症，也是影响患者移植后生存质量的重要因素，早期发现、早期治疗、正规治疗可以最大限度减少GVHD对患者的影响，这也需要移植后的严格管理及随访。本例患者移植预处理过程顺利，移植后造血重建顺利，移植后骨痛症状改善，移植后1月内脱离输血，随访2年期间原发病控制平稳，生活质量提高。其移植后主要并发症为在移植后1年停用环孢素后出现慢性皮肤GVHD，再次应用糖皮质激素及环孢素控制GVHD，因擅自停药导致GVHD复发，影响生活质量。因此对于移植后的规范管理非常重要，患者的依从性也是影响PMF患者移植预后的重要因素。
总之，allo-HSCT是治愈PMF的唯一方法，随着移植技术的发展，预处理方法的不断改进，移植年龄不断放宽，供者选择范围越来越广，越来越多的PMF患者可以选择allo-HSCT治疗提高生活质量，延长生存。针对本例患者特点，移植适应症的严格筛选，移植供者及移植方式、预处理方案的合理选择，需要进一步加强移植后患者的规范管理。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
