患者，男，64岁，2021年7月31日睡眠中出现呼吸急促、呼之不应，后自行苏醒，头颅MRI提示右侧额叶新鲜腔梗，实验室检查提示嗜酸性粒细胞计数和超敏心脏肌钙蛋白I进行性升高，心电图和超声心动图未见明显异常，心脏平扫MRI提示左心室多发心肌水肿伴运动不良，复查头颅MRI提示脑梗死灶较前增多。2021年8月23日患者突发喘憋、发热，氧饱和度60%（面罩吸氧10 L/min），心电图未见动态改变，实验室检查提示嗜酸性粒细胞计数40×109/L，超敏心脏肌钙蛋白I 4177 ng/L，钠尿肽3994 pg/ml。既往史：稳定性冠心病。否认过敏史、哮喘史。个人史和家族史无特殊。
体温39.0℃，心率162次/min，血压158/99 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸频率32次/min，全身未见皮疹。双肺呼吸音粗，双肺闻及满布湿性啰音。心律齐，心界不大，各瓣膜区未及明显杂音。腹软，无压痛及反跳痛，双下肢不肿。
结合临床表现、实验室检查和影像学表现诊断。
予有创呼吸机辅助通气、置入ECMO辅助循环，针对高嗜酸性粒细胞增多综合征予冲击量糖皮质激素后逐渐减量，并联合逐渐加用羟基脲、芦可替尼、环磷酰胺和依托泊苷，患者嗜酸性粒细胞计数和超敏心脏肌钙蛋白I均呈逐渐下降趋势，ECMO辅助1周后复查超声心动图提示左心室收缩功能恢复正常，予撤除ECMO。
患者出现意识障碍，意识状态界于醒状昏迷至微小意识状态之间，四肢无肌力和肌张力，复查头颅MRI提示双侧脑梗死灶明显增多，后死于肺部感染。
心内科；神经内科；血液科
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高嗜酸性粒细胞增多综合征（hypereosinophilic syndromes，HES）是一组罕见疾病，其特征是嗜酸性粒细胞持续过量产生，通过嗜酸性粒细胞浸润和介质释放导致多器官损害，包括皮肤、肺、消化道、心脏、神经系统等[1]。HES累及心脏时，由于嗜酸性粒细胞浸润心脏、急性期引起心肌炎、晚期引起限制性心肌病[2]。我们报道一例以神经系统受累和暴发性心肌炎为主要表现的HES，旨在提高对本病的认识，为HES患者提供诊治的参考和思路。
患者，男，64岁，汉族，以"13 d前一过性意识障碍"为主诉于2021年8月13日入我院神内科。患者13 d前（2021年7月31日）睡眠中出现呼吸急促，呼之不应，面色苍白，无四肢抽搐、大小便失禁，脉搏可触及（家属诉无增快或减慢），家属予间隔5 min服硝酸甘油共3片并心外按压，其后患者可睁眼，自行起床行走，仍呼之不应，发病30 min后急救车到场，测血压160/？mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。就诊于外院，行头颅CT期间患者意识恢复，可应答，头颅CT未提示急性脑血管病。查血常规：白细胞（WBC）15.2×109/L、嗜酸性粒细胞（EOS）12.02×109/L，余两系正常。血生化：肌酸激酶（CK）1115 IU/L、CK-MB 49.5 ng/ml、肌红蛋白>900 ng/ml、心脏肌钙蛋白I（cTnI）0.019 ng/ml。11 d前（2021年8月2日）就诊我院神经内科，头颅MRI：双侧大脑半球、脑桥、小脑多发微出血灶，右侧额叶新鲜腔梗；脑电图不支持癫痫；颈部血管彩超：双侧颈总动脉内中膜不均匀增厚，双侧颈总动脉、右侧颈内动脉、右侧锁骨下动脉斑块形成；头颅MRA：颅内动脉粥样硬化。神内科考虑意识障碍原因待查痫样发作？急性脑梗死，予收住院。住院后完善检查，血常规示WBC 23.4×109/L，EOS 19.9×109/L，血红蛋白及血小板计数正常；生化提示肝肾功能正常，心脏标记物提示hscTnI 57.9 ng/L，钠尿肽63 pg/ml，心电图和超声心动图未见明显异常。住院期间监测EOS计数和hscTnI呈进行性升高趋势，2021年8月22日行心脏平扫MRI提示左心室基底部、中部前间隔壁、前壁、心尖部间隔壁及前壁、心尖心肌水肿伴运动不良；复查头颅MRI提示脑梗死灶较前增多。2021年8月23日患者突发喘憋、发热，氧饱和度60%（面罩吸氧10 L/min），心电图未见动态改变，实验室检查提示嗜酸性粒细胞EOS 40×109/L，hscTnI 4177 ng/L，钠尿肽3994 pg/ml。考虑急性左心衰，予气管插管、有创呼吸机辅助通气[SIMV+PSV模式：吸入氧浓度80%、频率12次/min，潮气量490 ml、压力支持20 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）、呼气末正压15 cmH2O]，及硝酸异山梨酯泵点扩血管，联系转科至心内科。既往史：8年前诊断冠心病、心绞痛，于我院行支架植入术，平素无胸痛发作，活动量正常，目前阿司匹林单联抗板、他汀等治疗。否认过敏史、哮喘史，近半年间断双手、躯干湿疹，外用药物对症。2020年12月血常规提示WBC、EOS计数正常。个人史：否认烟酒嗜好。3年前饲养乌龟，近半年无新养宠物史。近半年无新增药物及保健品等服用史。家族史：无特殊。体格检查：体温39.0℃，心率162次/min，血压158/99 mmHg，呼吸频率32次/min，全身未见皮疹。双肺呼吸音粗，双肺闻及满布湿性啰音。心律齐，心界不大，各瓣膜区未及明显杂音。腹软，无压痛及反跳痛，双下肢不肿。神经系统查体：双侧足跖反射（+），双侧Chaddock征（+），余无特殊。
患者直接由神内科转运到达导管室，到达时监测氧饱和度下降至60%～70%，伴血压下降，停用硝酸异山梨酯，予去甲肾上腺素8 μg/min泵点，有创呼吸机辅助通气（吸入氧浓度100%，余参数同转运前），监测氧饱和度最高80%、收缩压90～100 mmHg，完善冠脉造影提示前降支近、中段狭窄20%，前降支远段狭窄70%，回旋支远段狭窄40%，第一钝缘支狭窄50%。拟行心内膜下心肌活检，但因患者氧合不能维持、未行活检，冠脉造影后转运至心内科监护室。转入后行床旁超声心动图，提示各心腔大小正常、室壁无增厚，双心室收缩功能下降，左室弥漫性室壁运动减弱，左心室射血分数36%，三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）1 cm，三尖瓣环收缩期速度8.4 cm/s。
考虑患者暴发性心肌炎、急性全心衰竭；高嗜酸性粒细胞增多综合征原因待查。
继续予患者有创呼吸机辅助通气，因血流动力学不稳定（低血压、氧饱和度持续<90%），予置入ECMO辅助循环，同时予抗感染、抑酸、抗凝等治疗。针对暴发性心肌炎，予糖皮质激素冲击（甲基强的松龙500 mg/d，共2 d）和丙种球蛋白（20 g/d，共4 d）调节免疫。经上述治疗后患者血流动力学稳定，血压130~140/60~70 mmHg，血乳酸1~2 mmol/L，氧分压90~100 mmHg。监测EOS和hscTnI最初呈下降趋势，但入心内监护室后第3日EOS和hscTnI较前再次升高，故第3日将甲基强的松龙加至1000 mg，其后监测EOS和hscTnI仍继续升高。考虑患者暴发性心肌炎继发于高嗜酸性粒细胞增多综合征（hypereosinophilic syndromes，HES）可能性大，请血液科会诊后，筛查原发性HES、继发性HES和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（查ANCA阴性，不支持）。原发性HES方面：行骨髓穿刺和活检，并送检全外显子测序和融合基因，包括FIP1L1-PDGFRA融合，PDGFRB，FGFR1，PCM1-JAK2融合等，均为阴性。继发性HES方面，查血白介素-5（IL-5）未见升高（糖皮质激素治疗2 d后），外送多种寄生虫抗体阴性，血IgE不高，全身浅表淋巴结超声未见异常，入院后曾行胸部CT和腹部超声未见实体肿瘤证据。患者无原发性和继发性HES证据，考虑为特发性HES，但对糖皮质激素反应不佳、治疗相对困难。根据EOS计数，逐渐加用羟基脲、芦可替尼、环磷酰胺和依托泊苷，并将甲基强的松龙逐渐减量，患者EOS和hscTnI均呈逐渐下降趋势。患者心功能亦逐渐恢复，ECMO辅助1周后复查超声心动图，左心室射血分数恢复至60%，予撤除ECMO。撤除ECMO后复查超声提示下腔静脉条状血栓（图1），继续抗凝治疗。但患者撤除ECMO、停用镇静药物后意识状态界于醒状昏迷至微小意识状态之间，可自主睁眼，呼之不应，四肢无肌力和肌张力，复查头颅MRI提示双侧多发脑梗死，较前明显增多，梗死部位以分水岭为主（图2）。患者意识持续不恢复，予气管切开、人工鼻通气，转回神内科进一步治疗。
患者转回神内科后治疗包括：1.HES原发病治疗。糖皮质激素规律减量，继续羟基脲、芦可替尼，甲基强的松龙减至12 mg每日1次时EOS计数再次升高，间断予环磷酰胺和依托泊苷。2.对症支持治疗。包括抗感染、营养支持、肢体锻炼等。患者意识持续不恢复，反复肺部感染，痰培养提示多种耐药菌，于2021年12月死于肺部感染。
本例患者因发作性意识障碍、急性脑梗死首诊于神内科，住院期间监测嗜酸性粒细胞计数和心脏肌钙蛋白呈同步进行性升高趋势，升高到一定程度时，患者病情急剧恶化，突发急性左心衰，需有创呼吸机辅助通气和ECMO辅助支持循环。针对心脏方面，突发急性左心衰应鉴别急性心肌梗死和心肌炎。患者虽既往有冠心病病史，但此次发病后心电图无动态变化，发病前cTnI已持续升高一段时间，均不支持急性心肌梗死，急诊行冠脉造影亦未见大血管闭塞性病变，可除外急性心肌梗死所致急性左心衰。患者基础心脏结构、功能正常，发作急性左心衰前1 d行心脏平扫核磁提示心肌水肿，除外急性心肌梗死后考虑心肌炎可能性大，且临床经过符合暴发性心肌炎。对心肌炎的确诊需行心内膜下心肌活检，但患者病情危重、无法完善心肌活检，故本例主要结合临床表现和辅助检查做出诊断。心肌炎的常见病因包括感染、过敏、药物和毒素、系统性疾病等。该患者的突出特点是血嗜酸性粒细胞计数和心脏肌钙蛋白变化趋势完全相同，发病前两者同步升高，治疗后两者同步降低，提示嗜酸性粒细胞增多是引起心肌炎的病因。
该患者符合HES的诊断，该病指嗜酸性粒细胞持续过量生成、通过浸润和释放介质损伤多个器官，诊断需要符合以下两个条件：1.嗜酸性粒细胞增多症（hypereosinophilia，HE）和（或）病理检查确认组织HE，间隔至少1个月的2次检查发现外周血嗜酸性粒细胞绝对计数>1.5×109/L；2.嗜酸性粒细胞介导的器官损伤和/或功能障碍，同时又排除了其他潜在病因[1]。该患者EOS计数显著升高，病程超过1个月，且存在脑、心脏等器官损伤，故考虑HES诊断明确。HES的病因包括原发性（肿瘤性）、继发性（反应性）和特发性。原发性HES是指基础干细胞、髓系或嗜酸性粒细胞肿瘤情况下嗜酸性粒细胞扩增，并怀疑或已证实扩增为克隆性。已报道最常见的原发性HES相关基因异常见于下列[3]：（1）PDGFRA，该基因编码酪氨酸激酶受体PDGFRA，位于4号染色体上，可能参与涉及各种融合伴侣的易位，最常见的是由染色体4q12上的中间缺失导致FIP1L1-PDGFRA融合；（2）PDGFRB，该基因编码酪氨酸激酶受体PDGFRB；（3）FGFR1，该基因编码成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1），位于染色体8p11上，常参与染色体13q12上的ZMYM2基因（锌指MYM2基因）易位；（4）PCM1-JAK2，髓系肿瘤伴t（8;9）（p22;q24.1），导致中心粒周围物质1（pericentriolar material 1，PCM1）和Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）融合。继发性HES是指其他类型细胞过量生成嗜酸性粒细胞生成因子（IL-5），引起嗜酸性粒细胞多克隆扩增。常见病因有寄生虫感染、某些实体瘤和T细胞淋巴瘤。故评估HES时可进行血IL-5检测，IL-5升高时支持继发HES。本例患者虽测定了血IL-5未见升高，但检测时间在加用糖皮质激素后2 d，无法反映用药前的真实状态。特发性HES是指虽然进行了全面的病因检查但HE的基础病因仍未明确。70%~80%的HES病因不明，诊断为特发性HES[4]。此外嗜酸性肉芽肿性多血管炎亦表现为嗜酸性粒细胞计数升高伴多器官损伤，但其发病机制有血管炎参与，不直接归入HES。HES可累及多种器官、系统，常见受累部位包括皮肤、肺、消化道、心脏和神经系统。心脏受累的特点是嗜酸性粒细胞浸润心肌、引起心肌炎，急性期可引起急性冠脉综合征样表现或急性心力衰竭，晚期引起广泛心肌纤维化，呈限制性心肌病。此外，由于嗜酸性粒细胞直接表达、并强烈诱导内皮细胞表达组织因子，因此本病有血栓形成倾向[5]。本例患者以脑梗死起病、病程中脑梗死反复进展，撤除ECMO后发现下腔静脉血栓，均符合HES的特点。本例患者经过积极筛查，未发现原发性和继发性HES证据，诊断为特发性HES。HES的治疗取决于病因。原发性HES的治疗多首选甲磺酸伊马替尼[6]。特发性HES的首选治疗是尝试大剂量糖皮质激素，效果不佳时可尝试加用羟基脲、干扰素-α、环磷酰胺、JAK通路抑制剂、IL-5单抗等[7,8,9]。本例患者难治、对糖皮质激素不敏感，最后加用多种免疫抑制剂甚至是抗肿瘤药物，才控制住病情。从心脏角度，患者心功能恢复良好、治疗成功，但由于患者反复血栓倾向，脑梗死反复进展、出现持续意识障碍，并因HES原发病的治疗导致免疫功能低下，最终死于肺部感染。HES相对罕见，易多系统受累，病情可能急速进展、预后不佳。由于这类患者可能就诊于多种科室，应注意识别这类患者、及时诊断和治疗。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
