患者，女性，62岁，因"发现肾功能异常5年"入院。
半个月前发现右侧小腿前侧有约5 cm×5 cm硬结，当时无明显疼痛，5 d前自行中药外敷后感到局部皮肤瘙痒，抓挠后破溃伴出血。
入院诊断为"慢性肾功能不全、肾性贫血、软组织感染、低钾血症、低钠血症、双肾结石"。入院后查全段甲状旁腺激素：2 493 pg/ml，血钙2.74 mmol/L，因此排除低钙引起机体代偿性甲状旁腺激素升高的可能性，进一步查甲状旁腺超声发现双侧甲状旁腺区有较大低回声结节，甲状旁腺ECT示右侧甲状旁腺高功能腺瘤，考虑甲状旁腺腺瘤引起的甲状旁腺功能亢进，结合既往垂体肿瘤史，符合多发性内分泌腺瘤病I型（MEN1）的诊断，因此初步诊断为"MEN1"。
7月5日甲乳外科全身麻醉下甲状旁腺部分切除手术，术后转ICU补钙13 d后恢复正常。术后第2天测血钙正常，全段甲状旁腺激素低于正常值下限，血气出现明显代谢性酸中毒，予碳酸氢钠纠酸处理，后10 d多次测血钙降低，最低血钙1.45 mmol/L，予钙尔奇D口服补钙、葡萄糖酸钙针静脉补钙，术后第13天复测血钙恢复正常。
出院2～3 d后患者再次出现双下肢水肿疼痛，NRS7分，烦躁，7月29日于当地医院住院，随后患者疼痛进一步加重，出现全身明显疼痛，伴有烦躁情绪，镇静止痛治疗效果不佳，主动要求出院，出院后5 d去世。
肾内科；内分泌科
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多发性内分泌腺瘤病I型（MEN1）是一种罕见的常染色体显性遗传病，涉及数十种肿瘤，因其临床表现十分复杂，往往容易漏诊、误诊。原发性甲状旁腺亢进（PHPT）在MEN1最常见且多为首发表现。本文报道1例因"肾功能不全、低钾血症、感染"就诊的患者，经多学科联合诊疗后，确诊MEN1，随后进行甲状旁腺部分切除术，术后出现低钙血症、代谢性酸中毒等并发症，积极治疗后出院，随访2周余，术后1个月余患者去世。
患者，女性，62岁，因"发现肾功能异常5年"入院。既往20年前曾行"脑部垂体瘤切除术"，5年前行"输尿管软镜碎石术"。患者5年前开始出现活动后双下肢浮肿，压之可凹陷，晨轻暮重，无节律性及周期性，后因"双侧输尿管结石及肾积水"在泌尿外科就诊时发现肌酐异常，具体不详，未正规治疗。半个月前发现右侧小腿前侧有约5 cm×5 cm硬结，当时无明显疼痛，5 d前自行中药外敷后感到局部皮肤瘙痒，抓挠后破溃伴出血。
体格检查：体温36.9℃，脉搏100次/min，呼吸19次/min，血压131/77 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），发育正常，营养中等，无向心性肥胖，无满月脸，无水牛背，无多血质面容，甲状腺未触及肿大及震颤；心肺检查无殊，腹平软，腹部未见紫纹，两侧小腿前侧局部皮肤肿胀发硬破溃，皮肤温度升高，双下肢凹陷型水肿。
实验室检查：电解质：血钾3.45 mmol/L（3.50～5.30 mmol/L），血钙2.74 mmol/L（2.08～2.60 mmol/L），血磷1.72 mmol/L（0.85～1.51 mmol/L），血镁0.4 mmol/L（0.70～1.10 mmol/L）；碱性磷酸酶354.5 U/L（50～135 U/L），全段甲状旁腺激素2 493 pg/ml（12～65 pg/ml），癌胚抗原8.43 ng/ml（0～5 ng/ml），性激素：泌乳素4 789.01 mU/L（108.80～557.10 mU/L）；骨标志物：b～胶原降解产物：>6 ng/ml（绝经后：0.556～1.008 ng/ml），骨钙素165.7 ng/ml（绝经后：11～43 ng/ml），I型胶原羧基端前肽：>1 200 ng/ml（绝经后：16.27～73.87 ng/ml），25羟维生素D：41.04 nmol/L（≥50 nmol/L）。甲状腺功能：甲状腺素43.16 nmol/L（58.10～140.60 nmol/L），游离T4 7.26 pmol/L（9.01～19.05 pmol/L）；肾功能：肌酐266.4 mmol/L（45.0～84.0 mmol/L），估算肾小球滤过率16 ml/min（>90 ml/min），尿素26.75 mmol/L（2.86～8.20 mmol/L），尿酸617.1 μmol/L（155.0～357.0 μmol/L）；空腹血糖、糖化血红蛋白正常，胰岛素释放试验（空腹）120.78（12.90～84.70 pmol/L），4AM、8PM的促肾上腺皮质激素和皮质醇水平、肝功能、血脂、降钙素均无明显异常。
影像学检查：甲状旁腺超声：右侧甲状旁腺区见数枚低回声结节（较大者29 mm×18 mm），边界清晰，形态规则，内见条状血流信号（图1）；左侧甲状旁腺区见数枚低回声结节（较大者37 mm×25 mm），边界清晰，形态规则，内见条状血流信号。甲状旁腺ECT示右侧甲状旁腺高功能腺瘤（图2）。肾上腺超声:左侧肾上腺见35 mm×29 mm低回声包块，边界清，形态规则，内部回声不规则，MR鞍区和垂体平扫示垂体瘤术后改变。髂关节正侧位片:双侧髂关节骨质疏松，骨密度;骨质疏松。胸部CT：两侧胸廓组成骨多发骨质改变，伴部分病理性骨折考虑，双肾结石，左肾萎缩、积水，左侧肾上腺肿块，胰头前方、胰头钩突下方见圆形低密度影。
入院诊断为"慢性肾功能不全、肾性贫血、软组织感染、低钾血症、低钠血症、双肾结石"。入院后查全段甲状旁腺激素：2 493 pg/ml，血钙2.74 mmol/L，因此排除低钙引起机体代偿性甲状旁腺激素升高的可能性，进一步查甲状旁腺超声发现双侧甲状旁腺区有较大低回声结节，甲状旁腺ECT示右侧甲状旁腺高功能腺瘤，考虑甲状旁腺腺瘤引起的甲状旁腺功能亢进，结合既往垂体肿瘤史，符合MEN1的诊断，因此初步诊断为"MEN1"。
6月28日开展多学科联合诊疗，认为该患者垂体瘤复发证据不足，暂予溴隐亭2.5 mg睡前口服保守治疗。患者右下肢破溃皮肤处红肿皮温升高，考虑肾性骨病、骨质疏松、软组织感染等导致疼痛症状，住院期间发现患者血钙升高较为严重，使用鲑鱼降钙素针等控制骨质疏松疼痛症状，因感染严重先后使用哌拉西林他唑巴坦、利奈唑胺、头孢曲松针静脉抗感染治疗。在7月5日甲乳外科全身麻醉下甲状旁腺部分切除手术，术后转ICU补钙13 d后恢复正常。术后病理诊断为甲状旁腺腺瘤（考虑至少为恶性潜能未定或交界性，图3），免疫组化：IHC"A"CgA（+），CT（-），Ki-67（+5%），S-100（-），Syn（+），TG（-），TTF-1（-），"C"Ki-67（+5%），P53（-）。
术后第2天测血钙正常，全段甲状旁腺激素低于正常值下限，血气出现明显代谢性酸中毒，予碳酸氢钠纠酸处理，后10 d多次测血钙降低，最低血钙1.45 mmol/L，予钙尔奇D口服补钙、葡萄糖酸钙针静脉补钙，术后第13天复测血钙恢复正常。当时出院诊断"慢性肾衰竭、软组织感染、多发性内分泌除瘤病、甲状旁腺肿瘤术后、高钙血症、高磷血症、低钙血症、低镁血症、骨质疏松、甲状腺结节、肾上腺肿物、垂体瘤手术个人史、高泌乳素血症、低蛋白血症、泌尿道感染、低钾血症、低钠血症、高尿酸血症、胃炎、双侧肾结石、胆囊肿大、胆囊结石、单纯性肾囊肿、肺部阴影（两肺小结节）"等。
出院2～3 d后患者再次出现双下肢水肿疼痛，NRS7分，烦躁，7月29日于当地医院住院，期间出现反复发热，多次出现低钙血症（校正钙最低1.12 mmol/L），重度贫血（血红蛋白54 g/L）、肌阵挛等，疾病进展迅速，伴发"肺恶性肿瘤、小脑出血、小脑共济失调、锥体外系综合征、脑部肿瘤？"等。随后患者疼痛进一步加重，出现全身明显疼痛，伴有烦躁情绪，镇静止痛治疗效果不佳，主动要求出院，出院后5 d去世。
MEN1在20世纪初首次描述，是一种罕见的常染色体显性遗传病，其主要发病机制是位于染色体11q13上的抑癌基因MEN1发生突变引起功能缺失，MEN1编码含610个氨基酸的Menin蛋白，Menin蛋白具有多种功能，在体外与各种蛋白质相互作用，包括转录因子AP-1（由JUN编码）、核因子-кB和SMAD转录因子，以及其他细胞周期调节剂和细胞骨架蛋白，通过控制基因转录来调节几种重要的信号通路，调节各种内分泌器官的细胞稳态[1]。
MEN1的发病率和患病率尚不清楚，大多数研究报告的患病率约为（1～3）/100000，由于MEN1是一种常染色体显性遗传病，性别分布理应相似，但许多研究显示女性患者占有更高的比例（55%～57%），是否意味着女性患者有更高的外显率仍待探究[2]。MEN1以甲状旁腺增生引起的PHPT、垂体前叶肿瘤和十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤最为常见。其他MEN1相关的肿瘤还包括一些内分泌肿瘤（肾上腺皮质、胸腺、肺、胃等）和非内分泌肿瘤（皮肤、中枢神经系统、软组织、乳腺癌等）[3]。诊断MEN需要满足以下条件之一：（1）患有2个及2个以上MEN1常见肿瘤（甲状旁腺肿瘤、垂体前叶肿瘤或十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤）；（2）作为MEN1患者的一级亲属有1个MEN1常见肿瘤；（3）尽管本身无症状或实验室检查、影像学检查均无异常，但检测到MEN1基因突变。
PHPT通常是MEN1的首发临床表现，超过95%的MEN1患者均出现PHPT，虽然有个例报道在4岁和8岁的儿童中出现有症状或无症状的PTPH，但MEN1相关的PHPT在10岁之前并不常见，PHPT通常出现在成年后，平均发病年龄约为20岁，超过90%的MEN1患者在50岁前出现PHPT[4]。MEN1所致的PHPT通常伴随高钙血症，这种高钙血症可以不表现出症状，也可以表现为多饮、多尿、反复肾结石、便秘、消化性溃疡、认知功能障碍、骨质疏松等症状[5]，长时间反复肾结石可导致患者的肾功能进一步恶化，最终发展为慢性肾脏疾病。
手术是治疗MEN1相关甲状旁腺疾病的首要手段，关于MEN1相关PHPT的最佳手术时机和手术范围尚有争论，结合大多数指南和研究的推荐，归纳如下：（1）有症状的甲状旁腺功能亢进；（2）严重高钙血症（血清钙超过正常值上限1mg/dl），无论是否有症状，均应进行手术；（3）伴有肾脏受累：影像学提示有肾结石或肾钙质沉着症，肾功能受损（肾小球滤过率<60 ml/min），明显高尿钙症（尿钙>400 mg/d）；（4）伴有骨骼受累：骨质疏松症（T评分≤-2.5）、脆性骨折及锥体压缩性骨折；（5）年龄<50岁，生化结果支持甲状旁腺功能亢进症，无论症状如何，也应进行手术[6,7]。平衡术后PTPH复发与永久性甲状旁腺功能减退的风险之后，大多数专家同意MEN1首选的初始手术是双侧颈部探查，找到4个甲状旁腺，并进行甲状旁旁腺次全切除术（切除3个半甲状旁腺腺体，保留50 mg正常的甲状旁组织），同时进行双侧经颈胸腺切除术。对于手术效果不佳以及无法耐受手术的甲状旁腺功能亢进患者，一些小型研究证明，西那卡塞（一种拟钙剂，能增加甲状旁腺细胞表面钙敏感受体对细胞外钙的敏感性）可以作为一种替代治疗方式[8]。
随着基因检测技术的日渐成熟，基因检测已成为MEN1诊断和管理的重要组成部分。MEN1基因筛查有助于临床确诊、确定携带者以及早期监测肿瘤。在具有MEN1遗传史的家庭中，MEN1基因检测阴性则意味着无需终身监测肿瘤，能减轻家族成员的负担。目前的指南建议在基因检测前后必须向患者提供遗传咨询。以下为需要检测的对象；（1）临床提示MEN1者（出现2个或更多MEN1相关内分泌肿瘤）；（2）早在5岁之前就患有遗传性MEN1(已知的MEN1突变携带者)的无症状一级亲属；（3）MEN1基因携带者的有症状的一级亲属，且至少有1个与MEN1相关的肿瘤；（4）30岁以前患有多发性甲状旁腺疾病或甲状旁腺腺瘤的患者，以及任何年龄的胃泌素瘤或多发性胰岛肿瘤患者。
MEN1是一种复杂的遗传性疾病，涉及20余种内分泌和非内分泌肿瘤，因此其诊断、治疗、随访都不应只局限于一个学科，应由多学科联合协作（如内分泌科、胃肠科、病理科、放射科、遗传学等），共同制定方案。本例患者确诊时已经62岁，确诊时间过晚，此时已合并软组织感染、肾功能不全、全身多处骨质疏松，即使行甲状旁腺部分切除术，病情也只是短暂得到缓解，远期生存率仍不理想，术后仅1个月余去世。因此，对于MEN1患者，早诊断，早治疗能大大改善患者的预后，一旦怀疑就要采用临床、生化、影像学检查相结合的综合筛查方案，有条件时可行基因检测明确诊断，同时也要对家庭成员进行检测，最大限度地提高患者的生活质量。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
