患者，男性，53岁，因"胸闷1d"就诊，完善心脏彩超提示二尖瓣关闭不全及赘生物，血培养粪肠球菌。予以万古霉素抗感染治疗后患者无发热，但复查心脏彩超二尖瓣赘生物进一步增大，同时血肌酐进行性升高。
者胸闷伴有发热，查体：体温38.3℃，全身皮肤未见出血点，无指、趾甲下线状出血，无Olser结节、Janeway损害，二尖瓣区收缩期闻及3级吹风样杂音。
根据改良Duke标准，结合患者症状、体征及心脏彩超、血培养结果诊断。
先给予万古霉素抗感染，后调整为氨苄西林联合头孢曲松抗感染，心胸外科会诊有紧急手术指征，但患者及家属拒绝手术。
经万古霉素抗感染后心脏彩超提示赘生物增大同时血肌酐升高，调整为氨苄西林联合头孢曲松后复查心脏彩超提示赘生物缩小，同时血肌酐下降，患者有紧急手术指征，但患者及家属均拒绝手术，最终导致死亡。
感染科
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类抗生素敏感的粪肠球菌感染性心内膜炎经典抗感染方案为"氨苄西林联合庆大霉素"，近年来有国外学者提出"氨苄西林联合头孢曲松"新方案，但国内鲜有此方案治疗这类感染性心内膜炎报道。本文报道1例粪肠球菌感染性心内膜炎病例，该患者前期经万古霉素治疗后出现肾功能损害加重且二尖瓣赘生物增大，调整为氨苄西林联合头孢曲松方案后肾功能逐步恢复至基线，同时复查心脏彩超二尖瓣赘生物缩小，但由于赘生物较大且发生冠脉栓塞，有紧急手术指征，患者拒绝手术最终死亡。
患者，男性，53岁，2022年3月14日因"胸闷1 d"求诊我院心内科,否认"冠心病、高血压、糖尿病"病史。入院体查：体温38.3℃，脉搏102次/min，呼吸22次/min，血压98/59 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），贫血貌，全身皮肤未见出血点，无指、趾甲下线状出血，无Olser结节、Janeway损害，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心率102次/min，律齐，二尖瓣区收缩期闻及3级吹风样杂音，双下肢无水肿。辅助检查：心脏彩超：二尖瓣关闭不全，二尖瓣高回声结节，考虑赘生物（19.4 mm×11.7 mm，图1A），心电图：急性前壁心肌梗死。血培养：粪肠球菌，对青霉素、氨苄西林、万古霉素、替考拉宁敏感，高浓度庆大霉素MIC≦500 µg/ml。诊断：1.感染性心内膜炎；2.2型心肌梗死，予以万古霉素抗感染及对症支持治疗10 d后患者无胸闷，体温恢复正常，但复查心脏彩超赘生物较前进一步增大且血肌酐进行性升高，遂于2022年4月5日患者转入我科。
辅助检查：血常规：白细胞8.67×109/L，中性粒细胞7.45×109/L，血红蛋白60 g/L，血小板153×109/L，PCT 0.434 µg/L，CRP 111.1 mg/L，心肌酶：肌酸激酶200 U/L，乳酸脱氢酶377 U/L，肌红蛋白119.00 µg/L，心肌肌钙蛋白5.801 µg/L，BNP 5 784.00 ng/L，肝功能常规：白蛋白26.3 g/L，白蛋白/球蛋白0.70，肾功能常规检查：肌酐188 µmol/L，尿酸441 µmol/L，RF 119 .00 IU/ml，IgG 21.91 g/L。2022.03.18复查血培养：阴性。复查肾功能肌酐分别为160 µmol/L、177 µmol/L、198 µmol/L。复查肌钙蛋白分别为1.812 µg/L、0.750 µg/L、0.530 µg/L。复查心脏彩超赘生物大小分别为23 mm×12 mm、23 mm×18 mm（图1B、C）。
1．感染性心内膜炎（粪肠球菌）；2.2型心肌梗死；3.肾功能不全。
2022.04.05转入我科后调整为"氨苄西林联合头孢曲松"抗感染方案，同时请心胸外科会诊有紧急手术指征，患者及家属拒绝手术。
患者经"氨苄西林联合头孢曲松"抗感染过程中无再次发热，复查CRP进行性下降，分别135.1 mg/L，72.2 mg/L，27.9 mg/L，复查心脏彩超赘生物缩小至18 mm×17 mm（图1D）。复查肾功能肌酐进行性下降，分别为203 µmol/L、182 µmol/L、170 µmol/L。心胸外科会诊有紧急手术指征，患者及家属拒绝手术，患者再次突发胸闷伴有大汗淋漓，急查心电图：窦性心动过缓急性下壁心肌梗死，心肌酶正常，肌钙蛋白0.41 µg/L。心内科急会诊考虑赘生物脱落再次栓塞冠脉导致"2型心肌梗死"，予以行急诊CAG+PCI+冠脉抽栓术，术后合并心源性休克转ICU治疗。复查肌钙蛋白3.796 µg/L，心肌酶：肌酸激酶4070 U/L、乳酸脱氢酶2078 U/L、肌红蛋白2019 µg/L。患者因心源性休克需持续血管活性药物维持，家属签字放弃治疗出院。进行电话随访患者死亡。
粪肠球菌为革兰阳性兼性厌氧菌，是健康人体胃肠道定植菌。作为条件致病菌，粪肠球菌能引起尿路感染、腹腔感染、血流感染、感染性心内膜炎。马序竹等[1]分析了87例血培养阳性感染性心内膜炎患者病原学分布情况，其中粪肠球菌分离率为4.6%。Anders等[2]研究发现粪肠球菌血流感染者中约26%合并感染性心内膜炎，并且通过多元logistic回归分析发现，社区获得性感染、感染源不明、人工瓣膜、免疫抑制、单一病原体感染、至少3瓶血培养阳性6个感染性心内膜炎独立危险因素。Bouza等[3]则创建了NOVA评分系统（N：血培养阳性数量（3次血培养均阳性或>3次的多数血培养阳性，5分），O:来源不明的菌血症（4分），V:心脏瓣膜病（2分），A：听诊心脏杂音（1分））评估粪肠球菌血流感染合并感染性心内膜炎风险，当Cut-Off值设为4时其预测感染性心内膜炎敏感性达100%，特异性29%，建议此类患者应进一步行经食道心脏彩超检查。在NOVA评分基础上BERGE等人进一步发展了DENOVA评分，增加了症状持续时间（≧7 d）和栓塞，如果DENOVA评分项达3项或以上时其预测感染性心内膜炎敏感性100%，特异性上升至83%[4]。本例患者有社区获得感染、感染源不明、单一病原体感染、心脏听诊杂音、心脏瓣膜病、栓塞等多个感染性心内膜炎危险因素，有进一步行心脏彩超指征。
根据2015欧洲心脏病协会（European Society of Cardiology，ESC）感染性心内膜炎指南，感染性心内膜炎参照改良Duke标准进行分层诊断（诊断标准术语定义见表1）：①明确诊断：包括病理诊断标准、临床诊断标准（2项主要标准或1项主要标准+3项次要标准或5项次要标准）。②疑似诊断：1项主要标准+1项次要标准或3项次要标准。③排除诊断[5]。本例患者2瓶血培养为粪肠球菌且心脏彩超提示二尖瓣赘生物，符合2项主要诊断标准。此外，本例患者还有心脏瓣膜病、发热、栓塞、RF阳性等多项次要标准。因此，本例患者至少符合感染性心内膜炎"临床诊断"标准。
2015欧洲心脏病协会诊断感染性心内膜炎改良Duke标准术语定义[5]
2015欧洲心脏病协会诊断感染性心内膜炎改良Duke标准术语定义[5]
| N主要诊断标准 | |
| 1.血培养阳性（符合以下至少一项标准） | |
| ①两次不同时间血培养检出同一典型感染性心内膜炎致病微生物，如草绿色链球菌、解没食子酸链球菌（牛链球菌）、HACKE组微生物、金黄色葡萄球菌，或无原发病灶的社区获得性肠球菌； | |
| ②持续血培养阳性检出同一感染性心内膜炎致病微生物：2次间隔12小时以上的血培养阳性，或所有3次血培养均阳性或≧4次的多数血培养阳性（首次和最后1次抽血时间间隔≧1h）； | |
| ③贝氏柯克斯体1次血培养阳性或I相IgG抗体滴度>1:800。 | |
| 2.影像学阳性证据（符合以下至少一项标准） | |
| ①超声心动图异常：赘生物、脓肿、假性动脉瘤、心脏内瘘、瓣膜穿孔或动脉瘤、新发生的人工瓣膜部分破裂 | |
| ②通过18F-FDG PET/CT（仅在假体植入>3个月时）或放射标记白细胞SPECT/CT检测出人工瓣膜植入部位周围组织异常活性 | |
| ③由心脏CT确定的瓣周病灶 | |
| 次要诊断标准 | |
| 1.易患因素：心脏本身存在易患因素或静脉药瘾者； | |
| 2.发热：体温>38℃； | |
| 3.血管表现（包括仅通过影像学发现的）：主要动脉栓塞、感染性肺梗死、感染（真菌）性动脉瘤、颅内出血、结膜出血、Janeway损害； | |
| 4．免疫表现：肾小球肾炎、Osler结节、Roth斑、类风湿因子阳性； | |
| 5．微生物学证据：不符合主要标准的血培养阳性； | |
| 或与感染性心内膜炎一致的活动性致病微生物感染的血清学证据。 | |
非复杂性肠球菌血流感染可单药治疗，但合并感染性心内膜炎时推荐联合用药[6]。对β内酰胺类抗生素敏感的粪肠球菌推荐以"氨苄西林联合庆大霉素"（ampicillin-gentamicin，AG）为经典的抗感染方案，由于受限于庆大霉素肾毒性及其存在高水平耐药风险，近年来有国外学者提出"氨苄西林联合头孢曲松"（Ampicillin-ceftriaxone，AC）的双β内酰胺类抗生素方案治疗此类感染性心内膜炎。AC方案具有协同抗粪肠球菌活性，其可能机制为正常情况下氨苄西林能与青霉素结合蛋白4（Penicillin-binding protein，PBP4）及PBP5结合抑制细菌细胞壁合成，但不与PBP2及PBP3结合，而头孢曲松则能与PBP2及PBP3结合，当氨苄西林与头孢曲松联合时两者对粪肠球菌产生协同杀菌作用[7]。Thieme等[8]通过对29株粪肠球菌体外进行棋盘法联合药敏试验发现氨苄西林联合头孢曲松对其中的22株表现出协同抗菌作用。Abdelghani等[9]通过回顾性队列研究发现AC方案与AG方案治疗粪肠球菌感染性心内膜炎1年病死率均为17%,但完成治疗时AG组肌酐升高比AC组明显（median[IQR]difference，+0.4[0.2,0.8] vs -0.2[-0.3,0.1]mg/dl，P≦0.001）。Nuria等[10]研究发现AC方案与AG方案在治疗粪肠球菌感染性心内膜炎时，两者病死率（22% vs 21%）、3个月病死率(8% vs 7% )、治疗失败率(1% vs 2%)、复发率(3% vs 4%)方面差异无统计学意义，但由于药物不良反应中断治疗率（1% vs 25%）有统计学差异，两者发生肾功能损害率分别为0%、23%。一项包含190例粪肠球菌感染性心内膜炎的回顾性队列发现AC方案治疗组90天病死率高于AG方案治疗组(21% vs 8%; P=0.02)，但AG组不良反应率为43%高于AC组的25%，通过倾向评分匹配后AC治疗组与AG治疗组90天病死率（11% vs 7%）差异无统计学意义，AC治疗组需转换治疗方案率较AG组低(10% vs 49%，P<0.0001)[11]。Moritz等[12]通过meta分析发现AC与AG方案治疗粪肠球菌感染性心内膜炎时，两者在住院死亡率（0R 0.94, P =0.740）、3个月死亡率（OR 1.31, P =0.072）、复发率（OR 1.21, P=0.8066）、治疗失败率（OR 0.47, P=0.1847）差异无统计学意义，但AC组有较低肾毒性发生率(OR 0.45 , P=0.0182）和因不良反应事件停药率(OR 0.11, P=0.0160）。本例患者前期外院万古霉素抗感染后体温下降，血培养转阴，但复查心脏彩超赘生物较前进一步增大，同时肾功能损害进行性加重。参考国外相关文献后,我科及时调整为"氨苄西林联合头孢曲松"抗感染方案，之后患者未再次出现发热，CRP进行性下降，复查心脏彩超二尖瓣赘生物较前缩小，同时肾功能逐步好转,AC方案在本例患者治疗上取得了良好疗效。
除了积极系统性抗感染治疗外，仍有约40%~50%感染性心内膜炎需接受手术治疗[13]。早期手术指征为心力衰竭、感染无法控制以及预防栓塞事件。本例患者二尖瓣赘生物>10 mm且发生冠脉栓塞,根据2015ESC感染性心内膜炎指南该患者有紧急手术指征，但患者及家属均拒绝手术治疗。即使经过系统规范抗感染治疗，感染性心内膜炎仍具有较高的死亡率，其院内死亡率约20%，6个月死亡率达25%~30% [13]。本例患者虽然经及时调整AC方案抗感染后，二尖瓣赘生物有所缩小且肾功能逐步好转，但患者及家属均拒绝手术，导致患者发生冠脉栓塞引起急性心肌梗死，最终患者死亡。
综上所述，临床上当遇到粪肠球菌血流感染，尤其是存在感染性心内膜炎高危因素时，需进一步完善心脏彩超明确是否合并感染性心内膜炎。AC方案对β内酰胺类抗生素敏感的粪肠球菌感染性心内膜炎有较好的疗效，不良反应少，尤其是当存在庆大霉素高水平耐药或肾功能损害时可优先考虑使用。即使经过积极系统抗感染治疗，感染性心内膜炎仍有较高死亡率，在感染性心内膜炎诊治过程中需联合感染科、心内科、心外科、ICU等多学科组成"心内膜炎团队"进行MDT诊治，以减少其死亡率。
