Menkes病（Menkesdisease，MD）是一种罕见的先天性铜代谢异常疾病，由Menkes等^[1]于1962年首次报道，主要表现包括生长障碍、精神运动发育迟缓、肌张力减退、癫痫发作、结缔组织异常及各种毛发异常等，实验室检查可见血铜及铜蓝蛋白降低。典型MD患儿出生时可正常，多在2~3个月开始出现严重的进行性神经系统退化表现，通常在3岁前死亡。MD呈X连锁隐性遗传模式，由X染色体上编码跨膜铜转运p型腺苷三磷酸酶（adenosine　triphosphatase，ATPase）的ATP7A基因缺陷所致，ATP7A基因变异可引起铜代谢紊乱，从而影响体内多种铜依赖酶的活性及功能，导致Menkes病多样的临床表型^[2,3]。我们报道1例由ATP7A基因大片段缺失导致的Menkes病家系，旨在提高对本病的认识，加强临床早期诊断及干预能力。

Menkes病是ATP7A基因变异导致先天性铜代谢异常而引起的以进行性神经退行性变及结缔组织异常为主要表现的X连锁隐性遗传病^[4]。对于Menkes病的诊断，目前尚无金标准，主要是根据典型的临床特征和相关辅助检查进行临床诊断，最终确诊还需依赖于分子遗传学检测。根据临床表型的轻重程度不同，MD可分为三型^[3,5]：经典型Menkes病、轻型Menkes病以及枕角综合征（occipital horn syndrome, OHS）。其中，经典型Menkes病通常于婴儿期发病，2~3个月时出现生长发育如抬头、坐、站等的消失或发育停滞、肌张力低、智力低下及癫痫发作等，多于3岁前即死亡，少部分可生存至20岁^[6]；轻型Menkes病及OHS多于青少年早期发病，临床症状以结缔组织及骨骼改变为主，神经系统表现相对较轻，可有自主神经功能失调症状和轻微的认知功能缺陷，智力可正常或表现为轻度的智力低下，预后相对较好，可存活至成年甚至更长时间。本例孕妇第一胎患儿出生后不久即表现为明显的精神运动发育迟缓，不会抬头、翻身等大动作，不会精细运动，喂养困难、低体重、语言发育差，肌张力低，牙齿生长停滞，且已于6岁半夭折，结合实验室检查提示血清铜及血浆铜蓝蛋白均降低，符合典型的Menkes病临床表现，故临床拟诊为经典型Menkes病。

经家系全外显子组测序分析，本例患儿ATP7A基因存在3-14号外显子半合子缺失，其母亲为该杂合缺失携带者且无临床异常表型，符合Menkes病X连锁隐性遗传模式。ATP7A基因位于X染色体q21.1区域，编码包含23个外显子的由1500个氨基酸构成的铜转运p型ATPase，并广泛表达于肠细胞、胎盘、星形胶质细胞、脑血管内皮细胞及神经元和脉络丛细胞中^[7]。当ATP7A基因发生变异，所编码的ATPase功能缺陷时，铜不能由肠黏膜上皮细胞被转运至血液及其他组织中，导致血铜过低，体内铜分布缺陷，多种铜依赖蛋白酶如酪氨酸酶、抗坏血酸氧化酶、细胞色素C氧化酶、赖氨酰氧化酶、铜蓝蛋白等不能发挥正常的生理功能，从而导致了Menkes病多种多样的临床表型^[8]。

截至目前，HGMD数据库已收录MD相关ATP7A基因致病性变异300余种，以点突变为主，缺失型、插入型及重复型变异占致病性变异的33%左右^[9]。本例患儿ATP7A基因大片段缺失属于功能丧失型变异，未见既往文献报道，且在相关数据库正常对照人群中未发现该变异存在。该缺失变异可能导致患儿ATPase蛋白质结构及功能损伤，患儿体内血清铜及血浆铜蓝蛋白浓度均降低，同时结合其典型的临床表现及家系内遗传方式，可确诊该患儿为ATP7A基因3-14号外显子缺失所导致的Menkes病患者。患儿遗传学诊断明确后，对该孕妇进行产前诊断，胎儿染色体核型、CNV及ATP7A基因检测均未提示可疑致病变异。该孕妇于孕38⁺³周足月顺娩一男活婴，产程顺利，产后随访至出生后1岁半，智力及精神运动发育均未见明显异常，后续将继续对其进行定期随访至成年。此结果也进一步证实了上述对于患儿Menkes病的诊断。

对于MD的治疗，目前临床上以皮下注射组氨酸铜替代治疗为主，然而，有效的替代治疗方案需要建立在早期治疗（出生后几天内开始）或患儿ATPase具有一定铜转运能力的基础上，延迟使用组氨酸铜对改善神经退行性变及癫痫发作效果欠佳^[10,11]。本例患儿确诊Menkes病时已接近6周岁，错过了早期替代治疗的最佳时间，预后差。因此，早期正确诊断和及时启动铜替代治疗对于MD患儿的预后改善具有重要意义。同时，对于具有MD家族史或有MD患儿生育史的夫妇，妊娠前遗传咨询及妊娠后的产前诊断对于有效避免致死性MD患儿的出生也极为重要。