患者，女性，33岁，婚后未避孕未孕8年。
身高160 cm，体重59.6 kg，体重指数（BMI）23.3 kg/m2。腹部B超、胸部正位片、心电图、宫腔镜及其他常规术前检查均无异常。夫妇双方染色体核型均正常。
综合患者现病史、月经史、抗米勒氏管激素（AMH）、窦卵泡计数（AFC）、促卵泡激素（FSH）、促排卵低反应史、基因检测和家系验证结果诊断为睑裂狭小-倒转型内眦赘皮-上睑下垂综合征（BPES）。
行体外受精-胚胎移植技术（IVF）。
第2次促排获得成熟卵，IVF正常受精，但胚胎质量欠佳，冻融胚胎移植未孕。
妇产科；生殖医学科
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睑裂狭小-倒转型内眦赘皮-上睑下垂综合征（BPES）为少见的常染色体显性遗传疾病，偶有散发病例，其临床特点为睑裂水平径和垂直径明显变小，同时伴有上睑下垂和逆向内眦赘皮[1]等。BPES Ⅰ型女性患者因卵巢功能早衰（POF）而不育，但男性生育功能正常。本院收治1例Ⅰ型睑裂狭小综合征行体外受精-胚胎移植（IVF）术的患者，现分析本病例的临床特点、诊断及治疗过程，以期为临床提供更多病例参考。
患者，女性，33岁，因"婚后未避孕未孕8年"就诊于我院。患者2012年结婚，性生活正常，未避孕未孕8年。2015年外院行子宫输卵管造影术（HSG）示：左侧输卵管不完全梗阻，右侧输卵管通畅，远端迂曲并上举。男方精液轻度弱精子症。
既往史：平素体健，否认传染性疾病及手术史。月经婚育史：12岁初潮后一直无规律月经周期，平素常需药物行经，具体不详。2020年闭经5月，未使用激素药物。个人无吸毒、吸烟、酗酒等不良嗜好；否认毒物、射线等长期接触史。家族中否认家族近亲婚配史，无兄弟姐妹，父亲眼睛表型与患者相似。
患者阳性体征：双眼裂狭小，上睑下垂，眼距略宽（患者平时均化眼妆，需仔细观察识别）。
体格检查：身高160 cm，体重59.6 kg，体重指数（BMI）23.3 kg/m2。
辅助检查：
女方卵巢功能检查：抗米勒氏管激素（AMH）<0.06 ng/ml，窦卵泡计数（AFC）20个，促卵泡激素（FSH）24.8~37.8 mIU/ml，黄体生成素（LH）13.4 mIU/mL，雌二醇（E2）37 pg/ml，催乳素（PRL）9.5 ng/ml，促甲状腺激素（TSH）3.72 mIU/L。
腹部B超、胸部正位X线片、心电图、宫腔镜及其他常规术前检查均无异常。
夫妇双方染色体核型均正常。
（1）继发不孕；（2）早发性卵巢功能不全；（3）怀疑是BPES；（4）输卵管功能障碍。男方诊断：男方弱精子症。
卵巢抵抗综合征（ROS）又称卵巢不敏感综合征或Savage综合征，是一种发病率和诊断率均较低的生殖内分泌疾病，表现为内源性促性腺激素（Gn）升高，并且对大剂量外源性Gn刺激呈现低反应或无反应，但是卵巢储备功能与同龄女性相比无异常，且染色体核型和第二性征发育也正常。ROS的临床表现：（1）原发性或继发性闭经、月经稀发、不孕；（2）自身Gn水平升高，雌激素水平偏低，对外源性高水平的Gn缺乏反应；（3）AMH正常，超声和腹腔镜下卵巢组织学检查均可见正常数量的小卵泡。患者可因化妆、整形等原因影响医生对特殊眼睛表型的判断，需仔细观察、详细询问病史。二者的鉴别要点见表1。
BPES和ROS鉴别要点
BPES和ROS鉴别要点
| BPES | ROS | |
|---|---|---|
| 特殊眼睛表型 | 有 | 无 |
| 月经稀发、闭经 | 有 | 有 |
| AFC | 正常 | 正常 |
| FSH | 升高 | 升高 |
| AMH | 降低至POI、POF水平 | 正常 |
| 促排卵低反应史 | 有 | 有 |
| 染色体 | 正常 | 正常 |
| 基因检测 | FOXL2变异 | 正常或其他受体缺陷相关 |
注：BPES：睑裂狭小-倒转型内眦赘皮-上睑下垂综合征；ROS：卵巢抵抗综合征；AFC：窦卵泡计数；FSH：促卵泡激素；AMH：抗米勒氏管激素；POI：卵巢功能不全；POF：卵巢功能早衰；FOXL2：为翼螺旋/叉头转录因子基因2
患者初诊时拒绝基因诊断，要求IVF。
第一周期：促排卵治疗。促排卵前雌激素一周期、口服避孕药（OC）一周期预处理，以降低内源性促卵泡生成素（FSH）水平。促排卵方案为OC半片+克罗米芬（CC）50 mg+Gn 300 U。Gn第9天卵巢无反应，遂取消周期。具体见表2。
第一次促排卵情况
第一次促排卵情况
| 周期日 | FSH | LH | E2 | P | Gn | 其他用药 | 备注 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| mIU/ml | mIU/ml | pg/ml | ng/ml | FSH | HMG | |||
| 8 | 复合维生素片1片qd x30天口服DHEA 25 mg Tid x30天口服；辅酶Q10胶囊[10 mg x60粒]200 mg Tid x30天口服；雌二醇/雌二醇地屈孕酮片[2 mg：10 mg ×28片]1片qd 28天口服 | AMH<0.06内膜回声欠均匀，双侧卵巢多个不规则小无回声区似卵泡，中医辨证：脾阳虚证，中医治疗：水浴治疗。 | ||||||
| 2 | 37.8 | 22.9 | <5.0 | 0.083 | 去氧孕烯炔雌醇片[0.15 mg×21片]0.15 mg qd x7天口服。 | |||
| 9 | 13.6 | 15.7 | <5.0 | 尿促性素针[75 IU]300 IU qd x3天肌注 | 去氧孕烯炔雌醇片[0.15 mg×21片]0.075 mg qd x3天口服；枸橼氯米芬片[50 mg x10片]50 mg qd x3天口服阿司匹林肠溶片（国产）[25 mg×100]25 mg Tid x3天口服。 | |||
| 12 | 13.2 | 9.9 | 0.118 | 尿促性素针[75 IU]300 IU qd x3天肌注 | 去氧孕烯炔雌醇片[0.15 mg×21片]0.075 mg qdx3天口服；枸橼氯米芬片[50 mgx10片]50 mg qdx3天口服阿司匹林肠溶片片（国产）[25 mg×100]25 mg Tidx3天口服。 | |||
| 15 | 12.3 | 11.3 | 0.148 | 尿促性素针[75 IU]300 IU qd x3天肌注 | 去氧孕烯炔雌醇片[0.15 mg×21片]0.075 mg qdx3天口服；枸橼氯米芬片[50 mgx10片]50 mg qdx3天口服阿司匹林肠溶片（国产）[25 mg×100]25 mg Tidx3天口服。 | |||
| 18 | 11.5 | 12.0 | 0.145 | 取消周期 | ||||
| 4 | 右侧卵巢无回声：10 mm，双侧卵巢蜂窝状改变。 | |||||||
| 5 | 49.1 | 20.5 | 23.0 | 0.25 | 去氧孕烯炔雌醇片[0.15 mg ×21片]0.15 mg qdx21天口服。 | 卵巢早衰情况已谈，再试一次促排卵，若仍无效，则考虑受卵。 | ||
注：FSH：促卵泡激素；LH：黄体生成素；E2：雌二醇；P：孕酮；Gn：促性腺激素；HMG：尿促性腺激素；DHEA：脱氢表雄酮；AMH：抗米勒管激素；qd：每日一次；Tid：每日三次
第二周期：月经期阴道超声检查结果提示右侧卵巢（ROV）有约10 mm无回声区，似卵泡。激素检查结果示：FSH 49.1 mIU/ml，LH 20.5 mIU/ml，E2 23 pg/ml，孕酮（P）0.25 ng/ml。给予OC每天1片，服用第14天，FSH 12.5 mIU/ml、LH 12.2 mIU/ml、E2 192.3 pg/ml，ROV大小为15 mm×14 mm，无回声。考虑患者在OC口服过程中出现卵泡生长，遂继续给予OC 1片+CC 50 mg+Gn 150 U方案促排卵，Gn 2天卵泡直径和激素水平达到扳机标准，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）0.1+人绒毛膜促性腺激素（HCG）6000 U双扳机，获得成熟卵，IVF正常受精，但胚胎质量欠佳，冻融胚胎移植（FET）未孕。具体见表3。
第2次促排卵情况
第2次促排卵情况
| 周期日 | 促排日 | FSH | LH | E2 | P | Gn | 其他用药 | HCG | 备注 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| mIU/ml | mIU/ml | pg/ml | ng/ml | FSH | HMG | |||||
| 18 | 1 | 12.5 | 12.2 | 192.3 | 尿促性素针[75 IU]150 IU qdx1天肌注 | 去氧孕烯炔雌醇片[0.15 mg×21片]0.15 mg qd x1天口服；枸橼氯米芬片[50 mg x10片]50 mg qd x1天口服；阿司匹林肠溶片片（国产）[25 mg×100]25 mg Tid x1天口服。 | LOV 15 mm×14 mm，无回声，双侧蜂窝状改变。 | |||
| 19 | 2 | 9.4 | 211.2 | 0.117 | 尿促性素针[75 IU]150 IU qdx1天肌注 | 去氧孕烯炔雌醇片[0.15 mg×21片]0.15 mg qd x1天口服；枸橼氯米芬片[50 mg x10片]50 mg qd x1天口服；阿司匹林肠溶片片（国产）[25 mg×100]25 mg Tid x1天口服。 | ||||
| 20 | 3 | 9.3 | 285.4 | 0.242 | 注射用醋酸曲普瑞林[扳机][0.1 mg]0.1 mg St x1天皮下注射HCG 6000 IU qd x1天肌注 | |||||
| 21 | 4 | 43.2 | 48.2 | 309.7 | 0.499 | HCG：99 | ||||
| 26 | 5 | 罗红霉素胶囊[0.15 g×12粒]0.15 g Bid x3天口服。 | ||||||||
注：FSH：促卵泡激素；LH：黄体生成素；E2：雌二醇；P：孕酮；Gn：促性腺激素；HMG：尿促性腺激素；HCG：人绒毛膜促性腺激素；qd：每日一次；Tid：每日三次；Bid：每日2次
对患者进行补充基因诊断：（1）主要检测结果：在睑裂狭小综合征/卵巢早衰3型相关的翼螺旋/叉头转录因子基因2（FOXL2）基因上检出与受检者表型相关的1个致病变异。（2）次要检测结果：未检出其他与临床表型相关的变异。本次检测，经高通量数据信息分析，未检出与先证者表型相关的1 M以上致病染色体基因拷贝数变异（CNV）和5 M以上的杂合性丢失（LOH）变异。基于高通量全外的CNV和LOH检测不属于全外的常规检测范围，如需更精准的染色体CNV和LOH结果，还需送检相关染色体进行检测。对其家系进行单基因分子遗传检测，主要检测FOXL2基因，检测结果见表4。
检测结果
检测结果
| 样本名称 | 突变位点检测结果 |
|---|---|
| 男方 | 无突变 |
| 女方 | 杂合突变 |
| 女方父亲 | 杂合突变 |
| 女方母亲 | 无突变 |
综合患者现病史、月经史、AMH、AFC、FSH、促排卵低反应史、基因检测和家系验证结果，最终诊断为BPESⅠ型。
临床医生和遗传学专家一起与患者夫妻双方谈话，充分告知病情及遗传风险，夫妻双方商议后决定放弃自卵体外受精，要求受卵体外受精。目前等待卵子捐赠中。
BPES是一种常染色体显性遗传病，其发病率约为1/50 000，在我国的发病率约为1/10 000。BPES临床表现主要以睑裂狭小、倒转型内眦赘皮、上睑下垂和内眦距过宽为其典型特征，部分患者还有斜视、小眼畸形、眼球震颤等表现，个别病例还可能伴有发育迟缓、智力低下、先天性房间隔或室间隔缺损等[1]。BPES根据其是否累及卵巢伴发卵巢功能早衰，可分为两种亚型：I型和Ⅱ型。BPESⅠ型表现为女性患者除眼睑畸形外还因POF导致不育；BPESⅡ型仅表现为眼睑畸形，男女患者生育功能均不受影响[2]。
研究证实，88%的BPES患者体内存在翼螺旋/叉头转录因子基因2（FOXL2）基因缺陷，其中80%为基因突变，16%为基因缺失，其他可能由于染色体的异常而致病。FOXL2基因定位于3q22.3，是一个全长2.7 kb的单外显子基因。FOXL2蛋白参与眼睑的早期发育，是在维持卵泡发育、卵巢正常功能中发挥重要作用的常染色体基因，主要在中小卵泡期的颗粒细胞中表达，在卵泡颗粒细胞的增殖、分化、卵巢类固醇激素的生成过程中发挥着重要作用。目前，已经发现与BPES相关的200多种FOXL2基因突变，但FOXL2基因突变如何对下游基因启动子的转录功能产生影响，引起POF并导致BPES不孕症发生的具体分子机制尚未完全明确[3,4,5,6,7]。
对于BPES患者的特殊眼部表型，眼部整形的唯一方式就是手术矫正[1]。根据孟德尔遗传定律计算，BPES患者子代的再发病风险约为50%，因此对BPES患者进行常规的产前遗传咨询，通过产前筛查、诊断等必要措施避免患儿出生就显得尤为重要。对于BPES Ⅱ型女性，在基因或染色体核型诊断明确的基础上，可尝试通过胚胎植入前遗传学检测（PGT）来筛选正常的胚胎，而对于BPES Ⅰ型女性患者因卵巢早衰而致的不孕症目前尚无有效的治疗方法[2]。
本例患者为BPES Ⅰ型，其临床特征包括典型的眼部特征，AMH降低、FSH升高[卵巢功能不全（POI）或POF特征表现]，AFC与AMH、FSH不匹配。这类患者有妊娠可能，可鼓励患者重复周期尝试，其治疗要点包括提高卵泡输出率（FORT）和获卵率（ORR），增加Gn的剂量，延长Gn天数，使用Gn增敏药物。
此外，对于BPES Ⅰ型患者，还应关注的问题包括：（1）50%异常表型子代的遗传咨询、伦理思考。（2）充分知情，尊重患者选择：努力尝试自卵或接受捐卵。（3）需与眼科及整形科医生沟通，在发现BPES患者的第一时间给予基因诊断和遗传咨询的建议。（4）生育力是否保存。（5）I型BPES患者PGT实施的必要性和困难性之间的矛盾。（6）在I型BPES患者中尝试应用IVM技术。（7）FOXL2基因突变位点的不同可能引起不同的临床特征，如卵子成熟障碍、胚胎发育阻滞，需进行新发突变位点的功能研究。
张莉莉，李红真，覃爱平. Ⅰ型睑裂狭小综合征行体外受精-胚胎移植术1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-01-12）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e00250.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
