患儿，女，4岁1个月。因"反复发热6个月"就诊于本院。病初血常规提示三系减少，经糖皮质激素治疗后血红蛋白恢复，但仍反复感染，存在粒细胞和血小板减少，免疫分析提示有继发MDS倾向，基因检测提示SBDS基因复合杂合突变，诊断为Shwachman-Diamond综合征。
患儿反复发热，查体可见颈前皮肤可见散在出血点，不突出于皮面，压之不褪色，双下肢皮肤可见多处瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大。咽部黏膜充血，双侧扁桃体Ⅰ°肿大。心肺腹查体大致正常。四肢发育正常。神经系统查体未见异常。
血常规提示粒细胞减少、血小板减少；骨髓细胞学提示骨髓增生活跃，粒细胞减少伴血小板减少骨髓象；骨髓免疫分型见到异常发育髓系原始细胞0.26%，粒系发育模式异常，不能排除原发病继发MDS；染色体为正常核型。先天性骨髓衰竭及缺陷相关基因检测提示SBDS基因复合杂合突变。
父供女单倍体造血干细胞移植，预处理方案为Flu-Bu/Cy + ATG，回输细胞类型为骨髓及外周干细胞。
目前为移植后1年余，造血功能重建良好，为完全嵌合，无明显移植物抗宿主病、感染及其他移植相关并发症，恢复良好。
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Shwachman-Diamond综合征（SDS）是一种罕见的多系统受累的常染色体隐性遗传病，临床表现为骨髓造血功能衰竭、胰腺外分泌功能不全和骨骼发育异常，易转化为骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome，MDS）或急性髓细胞白血病（Acute myelogenous leukemia，AML）。国外研究报道该疾病发病率为1/76000[1] 。90%以上SDS患者存在SBDS基因突变[2]。SDS合并血液系统恶性疾病转化者预后差，异基因造血干细胞移植治疗（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是目前唯一可能治愈SDS血液系统并发症的治疗方案。移植前的疾病状态是影响患者长期生存的重要因素，在发生恶性转化前完成HSCT至关重要[3]。现将我院allo-HSCT治疗1例有MDS转化倾向的SDS患者报道如下，并复习相关文献，提高对本病认识。
患儿，女性，4岁1月，因"反复发热6个月"就诊于本院。患儿6个月无明显诱因出现反复发热，就诊于外院查血常规示白细胞1.8×109/L，中性粒细胞0.33×109/L，血红蛋白48g/L，血小板11×109/L，骨髓细胞学提示骨髓增生明显活跃，粒系有感染表现，巨核系增生重度减低；流式免疫分型提示成熟淋巴细胞比例不高，未见明显异常表达，原始细胞比例不高，粒细胞比例正常，单核细胞比例正常，有核红细胞比例正常。给予糖皮质激素、艾曲波帕、输注成分血及抗感染治疗。后监测血常规仍提示三系减少，反复出现发热，合并牙龈炎、急性扁桃体炎等，为求进一步诊治收入我院。患儿无腹痛、腹泻，饮食、睡眠良好，二便如常。父母体健，发育正常，否认家族遗传病病史。
体格检查：体温37.2°C，脉搏100次/分，血压102/62mmHg（1mmHg=0.133kPa），呼吸20次/分。神清语明，发育正常，颈前皮肤可见散在出血点，不突出于皮面，压之不褪色，双下肢皮肤可见多处瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大。咽部黏膜充血，双侧扁桃体Ⅰ°肿大。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及。四肢发育正常。神经系统查体未见异常。
血常规：白细胞2.15×109/L，中性粒细胞0.66×109/L，血红蛋白111g/L，血小板27×109/L。自免抗体谱：抗双链DNA抗体（＋－），余均阴性。肝生化、肾功、电解质、溶血筛查均大致正常。大便未见脂肪滴。骨髓细胞学：增生明显活跃，粒红比=6.73:1；粒系增生正常，成熟延迟，少数粒细胞胞浆有空泡，呈轻度退化性变；红系增生不良，以中幼红为主，成熟红细胞无明显形态异常；淋巴细胞比例增高，见到少量原幼淋巴细胞；全片共见巨核细胞15个，未见产板巨。结论：考虑：粒细胞减少伴血小板减少骨髓象，因骨髓内见到少量原幼淋巴细胞（1%），建议结合免疫表型。骨髓活检：HE及PAS染色示送检骨髓增生大致正常（80%~90%），粒红比例明显减小，粒系细胞明显减少，红系以中晚幼红细胞为主，巨核细胞减少，分叶核为主，网状纤维染色（MF-0级）。骨髓流式免疫分型：见到异常发育髓系原始细胞0.26%，粒系发育模式异常，不能排除原发病继发MDS。先天性骨髓衰竭及缺陷相关基因检测提示SBDS基因复合杂合突变，详见表1。染色体核型分析：46，XX[20]。
患儿SBDS基因突变相关信息
患儿SBDS基因突变相关信息
| 染色体位置 | 转录本号/外显子 | 核苷酸改变 | 状态 | 变异类型 | 遗传来源 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| SBDS | chr7: 66459197 | NM_016038.3(Intron2) | c.258+2T>C | 杂合 | 致病 | 母亲杂合携带，父亲未检测到 |
| chr7:66459273 | NM_016038.3(Exon2) | c.183_184delinsCT | 杂合 | 致病 | 父亲杂合携带，母亲未检测到 |
SDS诊断标准主要参照2011年国际SDS诊疗指南，主要包括分子生物学诊断和临床诊断，详见表2[4]。分子生物学诊断为检测到SBDS基因突变或其他SDS相关基因突变，如DNAJC21、ELF1、SRP54。临床诊断主要包括血液学异常和胰腺外分泌功能不全证据。本例患儿检测到SBDS基因c.258+2T>C和c.183_184delinsCT的复合杂合突变，突变基因分别来自父母，分子生物学诊断明确。临床诊断主要为血液学异常，为持续的粒细胞减少和血小板减少，骨髓免疫分型见到异常发育髓系原始细胞0.26%，粒系发育模式异常，不能排除原发病继发MDS。排除了先天性角化不良、Fanconi贫血、Diamond-Blackfan贫血等其他疾病。综上，患儿Shwachman-Diamond综合征诊断明确。
2011年国际SDS诊疗指南[4]
2011年国际SDS诊疗指南[4]
| 分子生物学诊断： | ||
| 已知或预测为致病的双等位基因SBDS突变，或其他SDS相关基因DNAJC21、ELF1、SRP54突变 | ||
| 临床诊断 | ||
| 血液学异常（至少出现两次） | ||
| 中性粒细胞减少（中性粒细胞计数<1.5×109/L） | ||
| 贫血或巨红细胞症（其他原因无法解释，如铁/维生素B12缺乏） | ||
| 血小板减少（血小板数<150×109/L）至少两次 | ||
| 骨髓表现 | ||
| 细胞数减少 | ||
| 骨髓增生异常 | ||
| 白血病 | ||
| 细胞遗传学异常 | ||
| 胰腺功能异常 | ||
| 与年龄相关的胰酶水平降低 | ||
| 粪便弹性蛋白酶含量低 | ||
| 其他：胰腺脂肪增多症的异常影像；粪便脂肪排泄升高大于72小时 | ||
| 其他临床表现 | ||
| 骨骼异常，包括胸廓营养不良 | ||
| 神经认知/行为问题 | ||
| 无法解释的身高低于第三百分位 | ||
| 家族成员有SDS确诊者 | ||
患儿病初于外院给予甲泼尼龙（具体剂量不详），艾曲波帕（25mg，每日1次），维生素B12（25mg，每日3次）治疗1.5个月，血象未恢复。患儿Shwachman-Diamond综合征诊断明确，有血液系统受累，病初表现为三系减少，经药物治疗后血红蛋白升高，仍存在中性粒细胞减少及血小板减少，且有向MDS恶性转化风险，异基因造血干细胞移植指征明确。与其父亲HLA高分辨率配型8/12相合，完善移植前体检，无移植禁忌证，行父供女单倍体造血干细胞移植，预处理方案为Flu-Bu/Cy + ATG，具体方案为氟达拉滨30 mg/m2（-10、-9、-8、-7d），白消胺3.2 mg/kg（-9、-8、-7d），环磷酰胺50 mg/kg（-6、-5、-4、-3d），ATG 2.5 mg/kg（-5、-4、-3、-2d）。预防移植物抗宿主病（Graft versus host disease，GvHD）为他克莫司、小剂量甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯。回输细胞类型为骨髓及外周干细胞，回输CD34+ 11.24×106/kg、MNC 15.32×108/kg。
回输后监测血常规，粒系+11日植入，巨核系+12日天植入，外周血及骨髓均为完全嵌合。患儿于回输后+14日出现急性GvHD（肠道）Ⅳ级，为墨绿色水样便，伴脐周绞痛，无便血和肠梗阻，先后经过糖皮质激素、CD25单抗（巴利昔单抗）、芦可替尼治疗，+23日肠道GvHD逐渐好转。+28日，患儿出现失神发作，后视力下降，完善颅脑磁共振提示右侧颞叶、双侧枕顶叶局部脑组织肿胀，考虑为可逆性后部白质脑病，经减停他克莫司、间断输注血浆支持治疗后，未再发抽搐，视力逐渐恢复。
患儿目前为移植后1年余，持续为完全嵌合，监测血常规三系均大致正常，无明显GvHD、感染及其他移植相关并发症，恢复良好。
SDS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，90%以上患者可检测到SBDS基因突变，该基因定位于染色体7q11，编码一个高度保守的含290氨基酸的蛋白，广泛表达在胰腺、骨髓等多种组织和细胞中[5]。该蛋白参与多种重要途径，包括核糖体成熟、骨髓造血微环境、有丝分裂纺锤体的稳定等[4]。有研究报道，SRP54、DNAJC21、EFL1基因突变的患者也可表现为SDS的临床特征[6,7]。目前已知 SBDS基因存在40多种突变形式，突变类型包括无义突变、错义突变、插入、缺失、重排及剪切突变等，其中最常见的突变形式为c.258+2T>C和c.183_184TA>CT，以及以上两个位点的复合杂合突变，占所有SBDS基因确诊病例的56%~76%[4]。本病例患儿为c.258+2T>C和c.183_184delinsCT的复合杂合突变，突变基因分别来自父母，与上述文献报道的最常见突变一致。
SDS可存在多系统受累，骨髓造血功能异常和胰腺外分泌功能障碍是其主要临床特点。轻度至中度骨髓衰竭伴不同严重程度的中性粒细胞减少可见于大部分SDS患者，粒细胞减少导致的败血症、肺炎等反复感染是婴幼儿期SDS患儿死亡的重要原因，另外还可合并不同程度的贫血和或血小板减少。骨髓细胞学可无明显异常，也可表现为一系或多系的增生减低[8]。本病例患儿病初即存在全血细胞减少，骨髓细胞学提示巨系增生减低，长期粒缺导致患儿反复出现呼吸道感染，且存在输血依赖，经糖皮质激素、维生素B12治疗后血红蛋白恢复，但仍存在粒细胞和血小板减少。
SDS本身存在遗传不稳定性，造血细胞易发生异常克隆，而异常克隆最终导致MDS/AML转化，恶性转化率为5%~36%，中位转化年龄在19~20岁[9]。国际血液和骨髓移植研究中心的一项研究发现，在接受造血干细胞移植的MDS年轻患者中，有4%的病例患有SDS[10]。同时，有研究发现SDS常合并TP53、IDH1基因突变，可能促进其向MDS/AML转化，同时提示合并不同的基因突变可能与不同的预后相关。
异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是目前唯一可能治愈SDS血液系统并发症的治疗方案。接受清髓预处理方案的同胞全相合和无关供者allo-HSCT的存活率接近60%[11,12]，减低剂量预处理方案的OS率为67%~100%[13,14,15]。然而，移植前的疾病状态是影响预后的关键因素。在近期的一项研究中，共纳入52例SDS患者接受allo-HSCT，其中39例为骨髓造血功能衰竭（Bone marrow failure，BMF），13例恶性转化为MDS/AML，5年OS率分别为72%和15%[3]。对于发生恶性转化的SDS患者，造血干细胞移植并不能延长生存期，主要与疾病复发和移植病死率相关。
SDS共识指南推荐患者动态进行血细胞计数和骨髓活检作为恶性转化的监测，对于存在发育不良和细胞遗传学异常，有恶性转化倾向的早期MDS，尽快进行造血干细胞移植。在一项回顾性研究中，共纳入36例发生恶性转化的SDS患者，其中合并MDS和AML的中位生存期分别为7.7年和0.99年，3年总体生存率（Overall surviva，OS）分别为51%和11%，其中2例合并早期MDS（难治性贫血和5q－综合征）的SDS患者接受了HSCT，并在移植后长期存活[9]。本例患儿在动态监测过程中，骨髓流式免疫分型见到异常发育髓系原始细胞0.26%，粒系发育模式异常，不能排除原发病继发MDS，提示患儿有恶性转化的倾向，异基因造血干细胞移植指征明确，无合适的同胞全和及无关供者，本中心有丰富的移植经验，最终选择单倍体造血干细胞移植治疗，应用清髓预处理方案Bu/Cy的基础上联合氟达拉滨加强免疫抑制，更好的提高植入成功率，降低移植失败风险。患儿目前为移植后1年余，为完全嵌合，监测血常规三系均大致正常，无明显移植物抗宿主病及感染征象。
综上所述，SDS在疾病早期就可表现为骨髓造血功能衰竭，需动态监测血细胞计数及骨髓像。对于存在发育不良和细胞遗传学异常，有恶性转化倾向的早期MDS，常规治疗预后差，需及时做出诊断，尽快行异基因造血干细胞移植治疗以改善预后。
高贝贝，黄亚男，康志杰，等.异基因造血干细胞移植治疗Shwachman-Diamond综合征1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-01-14）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e00317.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
