患者，女性，21岁，起病隐匿，因"多食、乏力、多汗半年"就诊。实验室检查提示肾功能异常，特别是小管间质功能异常，表现为低比重尿、肾小管性蛋白尿，合并贫血、甲状腺功能亢进、多囊卵巢综合征。既往外院基因诊断"α型地中海贫血"。父母均有地中海贫血。足月剖宫产，约12岁后身高不增长，第二性征发育与同龄相仿。
贫血貌，甲状腺Ⅱ度肿大，浅表淋巴结无肿大，肝脾肋下未触及，肾区无叩击痛，双下肢无水肿。
采用基因二代测序技术发现NPHP1基因上1个杂合缺失和1个半合子突变。肾活检提示慢性肾小管间质性肾病。诊断为青年型肾单位肾痨1型。
作为一种遗传性疾病，肾单位肾痨（NPHP）尚无有效治疗方法，以对症、支持治疗为主。
终末期肾衰竭患者需肾脏替代治疗，总体预后差。
肾内科；儿科
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肾单位肾痨（nephronophthisis，NPHP）是一种罕见的常染色体隐性遗传的囊性肾脏病，1951年由Hildebrandt等[1]首次报道，是儿童和青少年遗传因素所致的终末期肾病最常见的原因之一[2]。该病主要在儿童期发病，临床症状多无特异性，常常表现为多饮、多尿、贫血、血肌酐升高等，尿检基本正常或者轻微异常，多数发展到终末期肾病。现通过南方医院肾内科收治的1例NPHP1基因突变所致的NPHP病例，探讨成人非特异性间质性肾炎的鉴别诊断思路。
患者，女性，21岁，因"多食、乏力、多汗半年，发现血肌酐升高6 d"于我院肾内科入院。患者半年前无明显诱因出现多食、乏力、多汗，无水肿、肉眼血尿、泡沫尿，无夜尿增多，无咽痛、咳嗽，无心悸、胸闷、胸痛、呼吸困难，无皮疹、脱发、关节疼痛，无头痛、视物模糊；未诊治。6 d前就诊于外院，测血压126/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），查尿常规：尿蛋白（±）、潜血（-）；肾功能：血肌酐203 μmol/L；肝功能ALB 40 mmol/L，血常规：WBC 14.16×109/L、HGB 58 g/L、PLT 321×1012/L；甲状腺功能七项：T3 3.30 nmol/L↑、T4 260.33 nmol/L↑、FT3 13.88 pmol/L↑、FT4 57.85 pmol/L↑、TSH 0.013 μIU/ml↓、Anti-TPO 10.61 IU/ml↑、Anti-TG<0.9 IU/ml；B超：双肾大小正常，双肾实质内见多个囊肿（约23 mm×16 mm、11 mm×10 mm等）。外院诊断为"甲状腺功能亢进症（Graves病）；α地中海贫血；肾功能不全"；外院予输同型红细胞4 U、甲巯咪唑15 mg、1次/d抗甲亢、普奈洛尔10 mg、4次/d控制心率、中药（具体不详）后症状好转出院。现拟"肾功能不全"收入我院。
既往史：外院地贫基因检查：α地中海贫血1基因（SEA）检测到基因缺失，α-地贫基因1杂合子（--/αα）；α地中海贫血2基因（3.7/4.2）检测到基因缺失，α-地贫基因2杂合子（-α/αα）；α地中海贫血点突变基因（CS、QS、WS）未检测到突变，β地中海贫血基因（17种突变）未检测到突变；诊断为"α型地中海贫血"。
个人史：足月剖宫产，出生时体重5.8 kg，约12岁后身高不增长，自述第二性征发育与同龄相仿。
月经史：初潮年龄11岁，5~7/60~90 d，末次月经2022年5月11日。
家族史：父母均有地中海贫血病史（具体不详）。否认家族性肾病及肿瘤病史。
入院体格检查：BP 146/90 mmHg，贫血面容，左侧扁桃体Ⅲ度肿大，甲状腺Ⅱ度肿大，全身无皮疹及出血点，浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，腹平软，肝脾肋下未触及，肾区无叩击痛，双下肢无水肿。
尿常规：PRO（-），潜血（-）；24 h尿蛋白定量0.93 g/24h；尿红细胞位相：无镜下血尿；尿蛋白成分分析：尿微量白蛋白20.5 mg/L，尿免疫球蛋白（IgG）6.9 mg/L，尿α2-巨球蛋白2.25 mg/L，尿转铁蛋白2.1 mg/L，尿α1微球蛋白74.5 mg/L↑，尿β2微球蛋白29.5 mg/L↑，尿轻链Kappa 34.1 mg/L↑，尿轻链Lamda 30.8 mg/L↑；肾小管四项：pH 6.58，尿碳酸氢盐（HCO3-）测定0.7 mEq/L↑，尿可滴定酸测定21.60 mEq/L↓，尿氨（NH4+）测定33.00 mEq/L↓；24 h尿钾/钠/氯定量：UK 33.49 mmol/24h↓，UNa 206.1 mmol/24h，UCl 153.9 mmol/24h↓；尿渗量194 mOsm/kg；HGB 92 g/L；肾功能：BUN 11.9 mmol/L，CR 197 μmol/L，TCO2 16.5 mmol/L，UA 428 μmol/L；肝功能：ALB 44.6 g/L；离子：P 2.18 mmol/L，Ca 2.40 mmol/L，K 3.64 mmol/L；动脉血气分析：pH 7.360，实际碳酸氢根18.50 mmol/L；铁代谢：Fe 12.8 μmol/L，铁蛋白Ferr 428.66 ng/ml，TS 28.4%；乙型肝炎表面抗体15.967 mIU/ml；全段甲状旁腺激素定量iPTH 123.0 pg/ml；SLE自身抗体定量四项、体液免疫六项、血清免疫固定电泳、ANCA、抗GBM抗体、PLA2R抗体、术前四项、凝血四项、血脂、D二聚体、便常规均未见异常。
甲状腺功能五项：FT3 5.10 pg/ml↑，FT4 2.09 ng/dl↑，T3 1.59 ng/ml↑，T4 18.47 μg/dl↑，TSH<0.001 mIU/L↓；促甲状腺受体自身抗体（TRAb）9.39 IU/L↑；抗甲状腺球蛋白抗体（抗TG）223 IU/ml↑；抗甲状腺髓过氧化物酶（Anti-TPO）30.87 IU/ml。性激素六项：催乳素33.68 ng/ml↑，睾酮0.610 ng/ml↑，雌二醇150.20 pg/ml，卵泡刺激素2.22 mIU/ml，黄体生成素8.41 mIU/ml，孕酮9.730 ng/ml。促肾上腺皮质激素（8:00）ACTH 15.97 pg/ml；皮质醇（0:00）1.04 μg/dl↓，皮质醇（8:00）、皮质醇（16:00）正常。
高血压四项（卧位）：血管紧张素Ⅰ测定37℃ 9.52 ng/ml，血管紧张素Ⅰ测定4℃ 2.47 ng/ml，血管紧张素Ⅱ测定71.30 pg/ml↑，醛固酮测定94.00 ng/dl↑，血浆肾素活性测定7.05 ng/ml/hr↑，醛固酮/肾素活性13.33；高血压四项（立位）：血管紧张素Ⅰ测定37℃ 23.70 ng/ml，血管紧张素Ⅰ测定4℃ 4.46 ng/ml，血管紧张素Ⅱ测定53.20 pg/ml，醛固酮测定>200.00 ng/dl↑，血浆肾素活性测定19.24 ng/ml/hr↑。24 h尿17-羟皮质类固醇、24 h尿17-酮皮质类固醇、24 h尿香草扁桃酸未见明显异常。
双肾、输尿管、膀胱彩超检查：双肾实质回声增强，皮髓质分界不清，符合慢性肾功能不全声像图改变；双肾多发囊肿；双肾集合系统点线状强回声（考虑：管壁钙化或可疑小结石）。肝、胆、胰、脾彩超检查：1.脾长径增大；2.肝、胆、胰未见明显异常。经腹部妇科彩超：1.子宫大小正常，2.左卵巢多囊样改变，3.右卵巢大小正常。肾上腺彩色多普勒超声检查：双侧肾上腺区未见明显占位性病变。
肾脏穿刺病理结论：1.慢性肾小管间质性肾病；2.患者肾脏皮质肾小球数量少、体积增大，不排除先天性因素导致的肾功能异常。免疫荧光：IgG-，IgA-，IgM-，C3 1+，C1q-。光镜下（图1）2条肾组织，均为皮质，可见6个肾小球，其中3个小球有明显的囊外纤维化，未见球性硬化及节段硬化。肾小球部分体积增大，系膜区地段轻度增宽，内皮细胞无明显增生，GBM无断裂，无钉突双轨改变，两侧均无嗜复红物质沉积，上皮细胞无增生，无新月体；肾小管多灶大片状轻中度萎缩，上皮细胞小灶状坏死、脱落；肾间质大片纤维化伴多灶状炎症细胞浸润；小动脉无坏死，管壁轻度增厚。
基因检测（表1）：检出1个杂合缺失和1个半合子突变，存在于基因上，为高度可疑变异。母亲基因检测结果：基因c.728+1G>A位点以及PKHD1基因c.5225C>T位点均未发现变异，PKHD1基因c.2795G>A位点存在杂合变异。父亲未行基因检测。
基因检测结果
基因检测结果
| 基因 | 变异位点 | 转录本外显子编号 | 合子状态 | 正常人群携带率 | ACMG变异评级 | 相关疾病（遗传模式） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| NPHP1 | Chr2:110881367-110962580 deletion exon1-20 | NM_000272 | 杂合 | - | 致病 | 1.Joubert综合征4型（AR）；2.Senior-Loken综合征1型（AR）；3.肾单位肾痨1型（AR） |
| NPHP1 | Chr2:110922628c.728+1G>Asplicing | NM_000272；exon7 | 纯合 | 0.000 054 4 | 可能致病 | 1.Joubert综合征4型（AR）；2.Senior-Loken综合征1型（AR）；3.肾单位肾痨1型（AR） |
| PKHD1 | Chr6:51889383c.5225C>Tp.T1742M | NM_138694；exon32 | 杂合 | 0.000 077 | 临床意义未明 | 多囊肾4伴或不伴肝病（AR） |
| PKHD1 | Chr6:51908449c.2795G>Ap.C932Y | NM_138694；exon26 | 杂合 | - | 可能致病 | 多囊肾4伴或不伴肝病（AR） |
病例特点总结：1.青年女性，起病隐匿；2.临床表现为肾功能异常，特别是小管间质功能异常，表现为低比重尿、肾小管性蛋白尿，合并贫血、甲状腺功能亢进、多囊卵巢综合征；3.肾活检提示慢性肾小管间质性肾病；4.基因检测提示NPHP1基因上1个杂合缺失和1个半合子突变。
诊断：1.肾单位肾痨1型（AR）；2.慢性肾小管-间质肾病；3.慢性肾脏病4期；4.甲状腺功能亢进症（Graves病）；5.多囊卵巢综合征；6.α地中海贫血（轻度贫血）；7.高尿酸血症；8.代谢性酸中毒；9.继发性甲状旁腺功能亢进。
鉴别诊断：遗传性肾囊性病变主要包括多囊肾、NPHP。多囊肾包括常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD）和常染色体隐性遗传性多囊肾（ARPKD）。ADPKD因PKD1或PKD2基因突变所致，以双肾多发性进行性囊泡为主要特征，导致终末期肾衰竭，多伴有肝、脾等器官囊性病变及心脑血管病变，一般在30~50岁才会出现症状和体征。
以纠正贫血、降尿酸、纠正酸中毒、甲巯咪唑治疗甲亢等对症、支持治疗为主。
出院后1个月外院复查尿蛋白定量0.18 g/24 h，尿常规：尿蛋白（-），尿潜血（-），血肌酐215.7 μmol/L，血白蛋白45.9 g/L，血红蛋白76 g/L。
肾囊性疾病是肾皮质或髓质囊性疾病的总称，包括先天性、遗传性和获得性三类。先天性包括肾囊肿性发育不全、肾发育不全和多囊性异常、髓质海绵肾；遗传性包括多囊肾、NPHP和综合征性的肾脏囊性疾病；获得性包括单纯性肾囊肿、长期透析相关性肾囊肿和低钾血症诱导的肾囊肿。
肾单位肾痨（nephronophthisis，NPHP）约占儿童慢性肾衰竭的10%，是导致儿童期慢性肾衰竭最常见的遗传性疾病[2]。根据NPHP患者出现肾衰竭的年龄，NPHP可以分为婴儿型（2型），ESRD发生于4岁之前；青少年型（1型）最为常见，进展至ESRD平均年龄为13岁；成人型（3型），ESRD平均年龄为19岁[3,4,5]。
该病起病隐匿，早期有多饮多尿、烦渴、生长发育迟缓等非特异性表现，随着疾病进展出现贫血、肾功能减退，最终进展为ESRD。在NPHP早期，肾脏超声检查显示肾正常或非特异性改变如回声增强，进展至ESRD时超声显示肾萎缩，肾实质回声增强，伴随皮-髓质囊性改变和皮髓质分界不清。NPHP的肾脏病理表现为肾小管、间质受累，如肾小管基底膜不规则增厚或变薄、肾小管囊性变和萎缩、肾脏间质炎性细胞浸润和纤维化、远曲小管和集合管囊状扩张或囊肿形成[6]。
近年来国际上在NPHP的分子遗传学研究上取得很多重要进展，已经明确20多种导致NPHP的致病基因[7,8,9]，包括-18、L和NPHP2L，与纤毛结构和功能有关。NPHP1位于2q13，有20个外显子，是青少年型NPHP最常见的致病基因，占所有NPHP患者的20%~30%。NPHP１基因的大片段纯合缺失是最常见的突变类型，小部分为纯合点突变或杂合缺失伴点突变[10]。NPHP１基因编码的蛋白肾囊素-１分布于肾小管上皮细胞的纤毛上，其功能与肾囊肿形成有关，故NPHP也被认为是一种纤毛病[1]。有研究表明，肾囊素蛋白-1可调控Par3/Par6/atypical PKC复合体的Par6磷酸化状态，促进紧密连接形成。减少NPHP1基因表达，不仅会影响肾小管上皮细胞纤毛的发育和功能，还会抑制紧密连接相关蛋白ZO-1的表达，从而抑制细胞间紧密连接的形成[11]。除NPHP基因家族外，目前已知还有其他约30个致病基因和肾纤毛病相关[12]。
10%~20%的NPHP患者存在肾外器官受累，主要是眼、肝、脑、骨骼等，其中眼为最常受累的肾外器官[13]。常见的肾外表现包括先天性黑朦症、视网膜色素变性、神经性动眼不能、肝纤维化、智力发育落后、小脑蚓发育不良、多指畸形等，这些肾外表现多见于一系列综合征，包括Senior-Loken综合征、Joubert综合征、Bardet-Baiedl综合征和Jeune综合征等。
目前尚没有针对NPHP的有效治疗手段，治疗原则与慢性肾脏病相同[14]，尽量延缓ESRD出现的时间，纠正贫血及补充维生素D等。肾衰竭者需行肾替代治疗，因其临床多同时累及肝、肾，最终多需肝、肾联合移植，总体预后较差。如果进入CKD阶段，需要定期专科随诊。有肾外受累的患儿，需要在相关专科进行治疗。专科医师应该重点关注肾替代治疗的最佳时机，以便抓住机会尽早肾移植。
张望，胡基文，艾军，等.青年型肾单位肾痨1型1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-01-20）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e00330.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
