Alstrom综合征（Alstrom syndrome，AS）又称肥胖-视网膜变性-糖尿病综合征，是ALMS1基因突变导致的一种罕见、累及多系统的常染色体隐性遗传病^[1,2]。1959年由Alstrom等首次报道^[3]，目前全世界大约1 200例患者确诊AS^[4]。本病多见近亲婚配，发病无性别差异，人群发病率低，约为1/100万～9/100万^[5,6]。不同年龄AS患者临床症状多样，主要临床特点包括视网膜变性、失明、听力丧失、肝功能损伤、肾功能损伤、2型糖尿病、扩张性心肌病、高血压和多器官功能衰竭等。AS临床缺少有效治疗方法，患者基本死于心力衰竭、肾功能衰竭等多脏器衰竭，平均寿命不超过50岁^[2]，预后较差。本文分析乌鲁木齐市儿童医院心肾科收治的1名伴有黑棘皮症女性患儿的临床病史，以及弟弟与姐姐共同临床症状如黑棘皮症、眼球震颤和视力减退，通过基因检查确诊Alstrom综合征，结合相关文献，探讨AS主要临床特点、诊断、治疗和预后，进一步加深临床医师对Alstrom综合征罕见病的认识。

Alstrom综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，常累及多器官和多系统，一般在婴幼儿期或幼年期发病，但也有晚期发病的病例。主要临床特征包括视力减退、失明、神经性耳聋、肥胖、扩张型心肌病、2型糖尿病、尿崩症、性腺功能低下、高血压、身体矮小、黑棘皮症等，严重进展为肝、肾、肺部器官损伤并危及生命^[8,9]。

AS为单基因遗传疾病，研究证实由ALMS1基因突变导致^[10]。ALMS1位于染色体2p13，主要包含23个外显子，编码为4 169个氨基酸组成的相对分子质量约为461.2蛋白质^[8]。ALMS1蛋白位于细胞质、细胞骨架、微管组织中心、细胞中心体和纤毛基底部^[11,12]，在中枢神经系统、循环系统、内分泌系统、光感受器、泌尿生殖系统等多种组织中表达，与纤毛形成有关，参与维持纤毛细胞功能及结构稳定、纤毛细胞信号通路调节、细胞内物质运输、细胞周期调控以及细胞分化^[13]。因此，确认AS是与纤毛功能障碍相关的一类遗传疾病^[14]。

迄今为止，AS多器官损伤的精确分子机制还没有完全阐明。目前发现约300种不同种族群体的ALMS1基因突变，包括无义突变、插入缺失、移码突变及剪接位点突变、框架位移等^[15]。大部分突变发生在ALMS1基因外显子8、10和16，突变概率分别为25%、27%、41%^[16,17]。少数突变发生在外显子9、11、12、15、18和内含子17^[18,19]。位于外显子8、16的突变，临床表型复杂、病情严重，心脏、肝脏、肾脏、眼、耳等多器官病变，伴有糖类、脂类代谢异常^[20]。先证者姐姐的ALMS1基因突变发生在外显子8，临床表型包括肾功能衰竭、心功能衰竭、高血压和失明，病情严重程度与文献报道相符^[20]。

Alstrom综合征临床表现复杂多样，不同个体、不同年龄出现不同临床症状，涉及多系统损伤。视力损伤是所有患者生后几周出现最早和公认的症状^[21]，其他与AS存在重叠临床表现的疾病需要进行鉴别诊断^[22]：①.Bardet-Biedl综合征（Bardet-Biedl syndrome，BBS）就是以纤毛病变为基础的一种罕见常染色体隐性遗传病，由于BBS相关基因功能丧失型突变引起非运动性初级纤毛功能障碍，累及全身多个器官系统。主要症状为视网膜变性、肥胖症、多指/趾畸形，性腺发育异常，智力发育迟缓及肾功异常。不同基因突变引起的BBS患者临床表现多样，轻重程度不一，病程呈进行性，致残、致死率较高。AS临床没有多指/趾畸形和智力发育迟缓，可与BBS进行鉴别诊断。②.Laber先天性黑矇(Leber congenital amaurosis，LCA)一种婴儿期起病，表型严重的视网膜营养不良疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，其主要临床表现为视力下降、眼球震颤和严重的视网膜功能障碍，视网膜电流图呈熄灭型的遗传性视网膜疾病。AS视网膜电流图正常。③.Laurence-Moon综合征由PNPLA6基因突变突变导致，主要临床症状包括肥胖、智力低下、视网膜病变、性腺发育不良、脉络膜病变、眼球震颤、痉挛性截瘫、共济失调，无多指或趾。AS智力发育正常，无痉挛性截瘫和共济失调。④.Joubert综合征是包括CEP290等至少36个基因突变，主要症状为视网膜色素变性、多指或趾、肾脏及肝脏异常。有特征性三联征：头颅MRI特异性改变、肌张力减退及发育迟缓，随年龄改善的呼吸异常，眼睛运动异常较常见；泌尿生殖系统异常较常见。AS没有多指或趾和特殊性三联征。⑤.早期出现扩张型心肌病和充血性心力衰竭的AS患儿需要鉴别诊断的疾病为扩张型心肌病、感染性心肌炎。临床进一步通过体质指数、血压、性激素测定、心电图、心脏彩超、视敏度、视网膜电流图、听力测定、尿液分析、肝肾功能、心肌酶、血糖和糖化血红蛋白等一系列检查，评估是否存在肥胖、心血管、肾脏和泌尿系统、内分泌、肝脏、感官系统等异常临床症状。

AS的临床症状和体征会随着年龄出现不同变化。婴儿期出现眼球震颤、畏光、视力下降，囊下白内障、色素性视网膜病，最终进展为失明^[23]。儿童期为躯体肥胖、感觉神经性耳聋、高胰岛素血症、胰岛素抵抗，约1/3患儿出现黑棘皮症。青春期表现为首发或复发性扩张性心肌病、2型糖尿病、肾功能衰竭、高血压、身材矮小、高甘油三酯血症、月经不调症、甲状腺功能减低症、男性性腺功能减退、女性高雄激素血症、肾囊肿、反复泌尿道感染、尿崩症和肝硬化等。约60%患儿出生数月内以扩张性心肌病及充血性心力衰竭为首发表现，青春期或成年后会突然复发^[24]，最终出现心、肾、肝、肺、胰腺和性腺等多器官损伤。姐姐随病情进展出现慢性肾功能衰竭、心力衰竭和高血压多系统损伤，终末期肾脏疾病是AS最常见死亡原因。此外，AS患者伴有睾丸纤维化、男子女性型乳房、运动语言发育迟缓、阵挛性抽搐、反复呼吸道感染、慢性哮喘、肝脏肿大、冠状动脉粥样硬化、脊柱侧弯、脊柱后突凸畸形、脱发和扁平足等症状^[2,25,26]。

本文姐弟俩共同症状：婴儿期出现眼球震颤、畏光；儿童期出现黑棘皮症。先证者姐姐青春期逐渐进展为失明、听力下降，临床表型有扩张型心肌病、充血性心力衰竭、肾功能损伤、肝功能损伤、肥胖和高血压。高通量基因测序证实弟弟存在与先证者姐姐相同的ALMS1基因变异，又分别来自父母双方2个ALMS1基因突变，故符合Alstrom综合征诊断。HGMD数据库、ExAC数据库及Clinvar数据库中未收录c.3562_3574dupTCTACCTTCTACT突变位点，拓展了ALMS1基因的表型和突变谱，为ALMS1致病机制以及基因型和表型的关联研究提供了新信息。

Alstrom综合征目前无特异性和根治性治疗手段，预后较差。临床根据不同症状制定个体化、针对性给药方案。Marshall等^[27]认为肾脏和胰腺双移植可以作为AS治疗方式；Goerler等通过心肺移植治疗伴有双心室心力衰竭与继发性肺动脉高压的AS综合征^[28]；Poli经过肾移植手术治疗1例AS合并慢性肾脏病V期的患者，都为AS患者对症治疗提供了思路^[29]。基因治疗技术在恢复纤毛功能方面取得成功^[30]，研究报道PBI-4050是一种相对分子质量为228.3Da的3-戊基苯乙酸钠盐，目前已经在动物实验体外模型中发现，可调节纤维细胞、巨噬细胞、上皮细胞等多种细胞，具有抗炎、预防或逆转纤维化作用，发现在肾脏、心脏、肺和肝脏几个关键器官的抗纤维化活性^[31,32]。随着对AS的研究深入，期待着能够为AS临床治疗提供更多有效药物和治疗方法。

Alstrom综合征是罕见病，临床症状复杂多样，基因测序是确诊金标准。作为一种隐性遗传模式，当有分别来自父母双方2个ALMS1基因突变时即可确诊。如果先证者父母均为携带者，子代25%概率患AS、50%是携带者、25%完全正常。产前诊断和植入前诊断有助于优生优育。迄今为止，文献中没有关于AS患者女性怀孕或男性生育的信息^[33]。每一个有先证者的AS家庭均应该进行遗传咨询，了解家族发病情况和该疾病病因、遗传风险等，指导再生育。

本文通过对一个AS家系进行高通量测序，证实一对姐弟俩同时存在ALMS1基因突变，比较少见。基因检测发现了ALMS1基因的1个新的突变位点，丰富了AS基因表型和突变谱，为基因治疗研究积累基础。Alstrom综合征早期诊断能够有效评估病情，多学科联合治疗有助于提高患病儿童的诊治水平，更好地改善预后，提高生活质量。