恶性黑色素性神经鞘膜肿瘤（malignant melanotic nerve sheath tumor，MMNST），旧称黑色素性神经鞘瘤（melanotic schwannoma，MS），是一种罕见的神经鞘瘤，其发病率不足神经鞘瘤的1%。MMNST常常单发，偶发多见，患者年龄在30~40岁。自1931年Millar报道首例确诊病例以来，全球仅有近200篇报道。本文报道2例MMNST，探讨其临床病理学特征、诊断和鉴别诊断，并进行文献复习，旨在提高对该病的认识水平，为临床诊断提供帮助。

MMNST是一种罕见的、具有双向分化潜能的、以分泌黑色素为特征的神经鞘瘤。其最常见于颈段和胸段脊神经，好发于中枢神经根和交感神经，发生于头面部、眼眶、口腔、腮腺、食管、胃、后腹膜、软组织和骨、外阴等处的MMNST也均有文献报道^[1,2]。1931年Millar^[3]首次报道1例确诊病例，将病变描述为"神经节细胞的恶性黑色素瘤"，自Millar首次报道以来，全球有约200例报道。

MMNST的临床表现取决于肿瘤发生的部位和生长速度，其可分为砂砾体型和经典型，砂砾体型和经典型的临床病理特征相似，砂砾体型MMNST发病率为10%~40%，患者可伴有颜面部皮肤色素沉着，心脏黏液瘤和内分泌功能亢进。有研究表明，约50%的Carney综合征（Carney complex，CNC）与砂砾体型MMNST相关^[4]。CNC是一种常染色体显性遗传病，于1985年首次报道，目前的研究认为，CNC与17号染色体的长臂基因PRKAR1A基因有关^[5]。因此MMNST的发病与PRKAR1A基因也存在一定相关性。本文2例患者分子病理结果提示，未发现PRKAR1A基因突变，且仔细观察，本文2例患者镜下均未见砂砾体（分层状的钙化小球），故暂不考虑CNC的诊断。MMNST肿瘤内含大量黑色素颗粒，黑色素颗粒中的稳定自由基团在磁场中呈顺磁性，减少核磁中T1、T2的弛豫时间，因此表现出T1W1高信号、T2W1极低信号^[6,7]。因此核磁是诊断MMNST的首选影像学检查方法。

MMNST镜下边界清楚但无包膜，由梭形细胞至上皮样细胞组成，呈束状或交织状、巢状排列，胞质内可见色素性颗粒，色素多的时候可将核掩盖；通常无Verocay小体、微囊、厚壁血管等普通型神经鞘瘤常见的组织学特征。部分细胞胞质内可见空泡，类似成熟脂肪细胞；瘤细胞核圆形、卵圆形或伸展，染色质细腻，可见小核仁，核分裂罕见。MMNST的免疫组织化学染色结果在不同病例报道中不尽相同，但多数病理S-100，HMB-45呈阳性。但也有研究提示，MMNST和黑色素瘤都可以表达S-100和其他黑色素细胞标志物，网状蛋白染色在区分MMNST和黑色素瘤方面有重要意义，在MMNST中，有丰富的网织蛋白网包绕着每个单独的肿瘤细胞，而在黑色素瘤，巢状或更大规模的肿瘤细胞被网织蛋白纤维包绕^[8]。

鉴别诊断：（1）普通型神经鞘瘤，在消化道外最常见于头颈和四肢皮肤/皮下，其次脊髓硬膜下、桥小脑角等，在消化道内，最常见于胃，中枢和脊髓很少发生。其缺乏砂砾体和黑色素沉积，HMB-45等黑色细胞标志阴性。（2）转移性恶性黑色素瘤，通常与皮肤关系密切，常有明显的核异型增生和核分裂以及坏死等；缺乏砂砾体，遗传上90%以上可出现BRAF V600E突变。（3）黑色素细胞肿瘤，常发生于脑膜，无砂砾体沉积，无细胞周的基底膜样物质围绕，无脂肪样细胞，可出现GNAQ和GNA11突变。（4）色素性神经纤维瘤，瘤细胞梭形为主，胞浆稀少，核伸展，无核仁，免疫组化染色CD34阳性。（5）色素性隆突性皮肤纤维肉瘤，弥漫的细纹状排列，黑色素沉积不明显，免疫组化染色CD34弥漫表达，可出现PDGFB-COL1A1融合。（6）软组织透明细胞肉瘤（clear cell sarcoma，CCS），恶性间叶源性肿瘤，最常发生于青年人的肢体末端，表现为独特的巢团状结构，并且有黑色素细胞分化，但黑色素沉积不明显，部分区域可见多核巨细胞，细胞核位于周围排列，呈花环状，缺乏砂砾体，在分子方面具有EWSR1-ATF1基因融合^[9]。（7）恶性周围神经鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）是一种起源于周围神经或显示有神经鞘膜不同成分分化的恶性肿瘤，多起源于颈部、前臂、下肢和臀部的大神经，患者多有神经纤维瘤病史。镜下可见肿瘤起自于神经，或在神经内扩展，或累及神经节，或在肿瘤内能看到孤立性或丛状神经纤维瘤的成分。镜下可见地图样坏死，坏死区周围细胞呈栅栏样排列，血管周围常见密集的瘤细胞，瘤细胞似施万细胞的形态特点，核深染，核端呈圆形或锥形，核分裂象易见，可呈细长的波浪状，可见具有明显多形性的大细胞，并常见多核巨细胞。免疫组化上，HMB-45、Melan-A阴性^[10]。

MMNST旧称MS，以往的研究认为，MS的生物学行为具有恶性潜能，后续生物学行为往往难以估计，患者术后可复发、浸润周围组织和远处转移，但术后出现浸润周围组织和远处转移的病例临床罕见。Torres-Mora等^[11]于2014年对40例MMNST（时称：MS）病例进行了临床病理分析，发现肿瘤表达S100蛋白（21/25，84%）、Melan-A（23/25，92%）、HMB45（25/25，100%）、酪氨酸酶（25/25，100%）、GFAP（0/24，0%），EMA（0/9，0%），SMARCB1（25/25，100%）和ASMTL（5/19，26%）；（7/20，35%）PRKAR1A表达缺失，（23/25，92%）Ki-67表达指数<5%，（2/25，8%）Ki-67表达指数为5%~10%。基因表达谱显示MS、黑色素瘤和普通型神经鞘瘤之间存在显著差异。临床随访发现，35%的患者出现局部复发，44%的患者发生了转移。因此，Torres-Mora等^[11]认为MS是恶性肿瘤，而不是具有不可预测行为的良性肿瘤，并建议将其重新分类为"恶性黑色素性许旺氏肿瘤（malignant melanotic schwannian tumors）"。Solomou等^[12]进行文献回顾显示，超过半数（51.4%）的患者出现了转移或局部复发或两者兼有。由于该病有局部复发和广泛转移的倾向，越来越多的学者认为MS应该被当作恶性肿瘤诊治。第5版《WHO软组织和骨肿瘤分类》将其重新分类为"MMNSTs"^[13]。Shui等^[14]报道了1例MMNST软脑膜播散病例，患者为21岁的女性，左椎间孔L5/S1的MMNST，在术后仅4个月内复发并出现软脑膜播散。Jackson等^[15]也报道了MNST转移病例，患者为60岁女性，其骶前肿块被诊断为MMNST，分子检查发现TERT启动子-124C>T和TET2 Q891*基因突变。在其确诊2年内，出现了肿瘤广泛转移并合并胸腔积液，胸水细胞学检查证实为MMNST转移。目前MMNST尚无标准化治疗指南，手术是其主要的治疗措施，放射治疗、免疫治疗、药物治疗等的治疗效果也尚无定论。彻底的手术切除、保护周围解剖结构是避免肿瘤局部复发和保留功能的有效治疗方法^[16]。