患者，男性，31岁，主诉"反复发热伴口腔溃疡20余年"。患者20余年前开始反复出现低热、口腔溃疡、乏力不适，持续4~5 d可行缓解，但约25 d再次出现。曾有肠梗阻病史，保守治疗后好转；曾行"脑囊肿"切除术。
患者营养良好，面色红润，左颞部可见一长约6 cm手术瘢痕，余体格检查未见异常。
血常规提示中性粒细胞缺乏，呈周期性波动。家系全外显子组测序发现患者ELANE基因突变c.597+1G>A。
按需皮下注射粒细胞集落刺激因子，口服地榆升白片。注意个人卫生清洁，避免感染。
患者中性粒细胞仍呈周期性波动，发热及口腔溃疡较前减少。
血液科；风湿科；感染科
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周期性中性粒细胞减少（cyclic neutropenia，CyN）是一种遗传性血液系统疾病，主要表现为中性粒细胞周期性波动，21 d为1个周期，患者常常伴有发热、口腔溃疡、牙龈炎等，也有少见的严重性感染。ELANE基因突变被认为是此病的原因，其可以是家族聚集性发病，也可以散发存在。该病为罕见疾病，容易出现漏诊或误诊。本文报道1例散发的成年人周期性中性粒细胞减少，旨在提高对本病的认识，减少误诊和漏诊。
患者，男性，31岁，因"反复发热伴口腔溃疡20余年"于2022年6月入院。患者20余年前无明显诱因出现发热，体温最高达37.8℃，持续4~5 d，可自行退至正常。发热期间伴有全身乏力、关节蚁爬感，伴有口腔溃疡，持续4~5 d自行好转，未予特殊诊治。上述症状反复发作，约25 d发作1次。16年前曾于外院就诊，诊断"Still病"，给予糖皮质激素约3个月（具体剂量不详），服药效果不佳，症状发作情况同前。近2年因长时间佩戴口罩，发热、口腔溃疡发作次数减少，但全身乏力周期性出现情况大致同前。现患者再次自觉乏力感，为进一步诊治，来我院门诊就诊，拟"结缔组织病"收住我科。病程中，患者无咽痛，无咳嗽、咳痰，无胸痛、心悸，无腹泻、便秘，无尿频、尿急、尿痛，无肢端遇冷变色，无口干、龋齿，无脱发，无双眼发红、视物模糊，无外阴、生殖器溃疡等不适。起病来，精神、睡眠、胃纳正常。大小便正常。近期体重无明显变化。患者21年前因左侧脑囊肿行手术切除术，术后无特殊不适。6年前和4年前2次因"腹痛"诊断"不完全性肠梗阻"，予保守治疗后好转。父亲患有"银屑病"，否认家族中类似疾病患者及其他遗传病史。
入院体格检查：T 36.3℃，P 70次/min，R 14次/min，BP 134/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高157 cm，体重60 kg，BMI 24.3 kg/m²。左侧颞部可见一长约6 cm手术瘢痕，全身皮肤、黏膜无瘀点、瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大。心、肺、腹部体格检查未见明显异常。四肢关节、脊柱无畸形，关节无肿胀、压痛，各关节活动无受限。神经系统检查未见明显异常。
血常规：白细胞总数2.78×109/L，红细胞总数4.57×1012/L，血红蛋白浓度130 g/L，血小板计数143×109/L，中性粒细胞百分率0.0150，淋巴细胞百分率0.6520，单核细胞百分率0.2310，嗜酸性粒细胞百分率0.0910，嗜碱性粒细胞百分率0.0110，中性粒细胞绝对值0.04×109/L，淋巴细胞绝对值1.82×109/L，单核细胞绝对值0.64×109/L。尿常规、大便常规、肝肾功能未见明显异常。
乙肝两对半、梅毒抗体、HIV抗体、丙肝抗体无异常。抗"O"：196 IU/ml（正常范围：0~200 IU/ml，下同），抗DNA酶B 840 IU/ml（0~200 IU/ml），RF 48.90 IU/ml（0~15 IU/ml）。CRP正常，ESR 24 mm/h，PCT 0.058 ng/ml。
补体3、补体4、总补体、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均在正常范围内。抗核抗体、ENA抗体谱、p-ANCA、c-ANCA、MPO-ANCA、PR3-ANCA、补体C1q抗体、抗CCP抗体均为阴性。
心电图：窦性心动过缓伴不齐。心脏彩超：静息状态下未见明显异常。胸部CT：1.左肺上叶下舌段少许炎症，建议治疗复查。2.双肺实性小结节，炎性结节?建议随诊复查（1年）。3.右肺下叶后基底段少许纤维条索。心肌核素显像运动+静息（早期+延迟）：左室前壁、前侧壁及下壁小灶性放射性稀疏区，考虑心肌炎可能，建议定期复查。
骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒系细胞明显少见，约占20%，中性中幼粒细胞及其以下阶段中性粒细胞比例明显减低，各细胞形态大致正常。可见嗜酸及嗜碱性粒细胞，其中嗜酸性分叶核粒细胞比例增高，各细胞形态无异。红系、淋巴细胞及单核细胞、巨核细胞系未见明显异常，未见肿瘤细胞及寄生虫体。
外周血涂片：白细胞总数减少，未见原始及幼稚细胞，中性粒细胞缺如，其余未见明显异常。患者白细胞及中性粒细胞计数变化情况见图1。
患者幼年起病，周期性低热、乏力、口腔溃疡，伴有中性粒细胞波动性减少，无严重感染病史，症状可自行恢复，呈良性疾病过程，与周期性中性粒细胞减少临床特征相符。因此我们为患者送检了核心家系外显子测序，结果提示患者存在基因突变ELANE c. 597+1G>A（图2），而其双亲该基因位点均为野生型GG，因此考虑患者存在新生基因突变。结合既往报道，该基因位点突变可影响ELANE基因转录后剪切。至此，该患者可确诊周期性中性粒细胞减少症。
本病需与Shwachman-Diamond综合征、WHIM综合征等鉴别。Shwachman-Diamond综合征可出现周期性中心粒细胞减少，但同时存在胰腺外分泌功能障碍和骨骼异常，本病致病基因与SBDS、DNAJC21、EFL1、SRP54等基因有关，其中90%是与SBDS基因有关[1]。WHIM综合征不仅可表现为中性粒细胞减少，还有淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症以及人乳头瘤病毒感染所致的疣，主要与本病相关的基因是CXCR4与CXCR2基因突变[2]。
皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可升高其中性粒细胞绝对值，但停药后中性粒细胞绝对值仍会降低。研究报道重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）长期规律治疗可以减少中性粒细胞减少的发生，降低患者感染风险，从而提高生活治疗。但目前该患者症状轻，拒绝长期使用G-CSF治疗。改用地榆升白片4粒，每天3次，患者中性粒细胞最低值约0.5×109/L。
患者中性粒细胞仍周期性波动，但口腔溃疡、发热情况较前有改善。
周期性中性粒细胞减少是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，男女患病率相当，可以为家族性病例，也有散发病例。其特点为每14~35日复发1次中性粒细胞减少，但超过90%的患者周期为21 d[3]。该疾病标志性的临床表现是可准确预测的症状复发。大多数患者会表现为反复发热、咽炎、牙龈炎、口炎和细菌感染，偶尔会出现严重的皮肤和皮下感染。中性粒细胞减少发作周期及持续时间存在个体差异，但相对于每名患者，发作周期和发作持续时间是相对一致的。周期性中性粒细胞减少的症状并非由中性粒细胞减少本身所致，而是中性粒细胞减少引起感染性炎症反应。本例患者主要表现为反复低热，口腔溃疡、全身乏力不适等症状，多次监测中性粒细胞提示其在零至正常范围周期性波动，符合本病的临床表现。
ELANE是位于染色体19p13.3编码中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）的基因，其突变是导致周期性中性粒细胞减少的原因。与该病相关的基因突变主要发生于第4或第5外显子，或发生于第4外显子与第4内含子的交界处[4]。本例患者基因检测提示患者ELANE的第4内含子第1个碱基出现了突变，由G突变成A，而其双亲均为野生型，且患者双亲无此疾病。Horwitz等[5]在相似病例中也报告了ELANE c.597+1G>A突变情况；进一步研究发现该突变导致第4外显子区在该突变位点上游30个碱基的隐匿剪切位点（GUGAGG）发挥功能，从而导致第4外显子区最后10个氨基酸位点编码框的缺失。
周期性中性粒细胞减少的治疗，研究显示重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）长期规律治疗是安全、有效的。该治疗可以减少中性粒细胞减少的发生，降低患者感染风险，从而提高生活质量[6]。但使用G-CSF可能使中心性细胞减少的周期发生改变，使得疾病周期不可预测。另外，长期使用G-CSF可能导致骨质疏松等并发症。有研究报道在20~29岁期间该病可减轻甚至停止[3]。本病例患者现31岁，在就诊前2年开始发热及口腔溃疡症状有所减轻，但患者未常规监测血常规，尚无法确定是否为中性粒细胞周期性减少在改善。由于患者症状较轻，无严重感染病史，治疗上患者拒绝规律使用G-CSF。可能在明确其中性粒细胞变化周期的基础上，临近波谷时，加强监测及视情况加以干预是可行的方式。
周期性中性粒细胞减少患者常有牙龈、口腔黏膜感染。建议患者保持良好的口腔卫生以及常规免疫接种，饮食卫生及保持居住环境清洁，预防感染并发症。但一般情况下，中性粒细胞减少期间活跃的单核细胞增多且淋巴细胞介导的免疫功能并未受损，周期性中性粒细胞减少患者发生的感染风险一般较小，不需要特殊住院治疗。本病例患者反复发作的低热、口腔溃疡提示中性粒细胞减少期间轻症感染。而长时间佩戴口罩后症状发生频率减少，提示减少环境中病原体接触有利于防治中性粒细胞减少期间感染风险。由于中性粒细胞减少造成感染风险增加，对所有发烧和感染都需要及时评估和治疗。腹痛需要评估腹膜炎和菌血症的潜在致命并发症。当受影响个体有严重感染的迹象时，立即使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和广谱抗生素治疗是重要的，甚至可以挽救生命，这可能是由需氧和厌氧病原体引起的[7]。如果存在与中性粒细胞减少相关腹痛或呕吐，则应考虑中性粒细胞减少性回肠炎可能性，需要胃肠外给予覆盖肠道微生物的抗生素治疗[8]。
对于供体匹配良好的受影响个体，造血干细胞移植（HSCT）可能是首选治疗方案。HSCT是对高剂量G-CSF难以耐受或经历恶性转化的先天性中性粒细胞减少症患者的唯一替代疗法[7]。未接受HSCT的先天性中性粒细胞减少症患者需要监测白血病的转化可能。
此外，值得注意的是，患者本次入院检查提示抗DNA酶B明显升高，抗O正常，患者无咽痛，扁桃体不大，无关节肿痛，无心悸等不适，风湿热诊断未能符合，但考虑既往链球菌感染，心肌核素显像提示心肌炎可能，但患者无心血管相关症状，鉴于患者周期性粒细胞减少，可考虑行长效青霉素治疗防范链球菌感染。
综上，结合患者临床特征及基因检测结果，该患者诊断周期性中性粒细胞减少明确。
陈泽娜，郑栩琪，古洁若，等.成人诊断周期性中性粒细胞减少1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-02-24）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e00756.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
