肺原发的玻璃样变透明细胞癌（hyalinizing clear cell carcinoma，HCCC）非常罕见，自2015年首次被描述以来，迄今国内外文献仅有23例报道，且多为个案报告，占肺原发肿瘤的比例不到1%^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]}。肺原发的HCCC起源于支气管黏膜下小涎腺腺体，与发生于涎腺的HCCC形态及分子改变相似，是一种低度恶性的肿瘤。肿瘤细胞多由单形性透明细胞构成，呈实性巢状或梁状分布，间质常伴有玻璃样变性。分析文献报道的23例肺原发HCCC，3例有术前活检资料，仅1例在术前明确诊断，其余病例均经手术切除后才确诊^[4]，提示该肿瘤的诊断非常具有挑战性，术前活检明确诊断尤为困难。本文展示了一例经CT引导下经皮肺穿刺活检确诊的肺原发HCCC，重点分析其病理诊断要点和难点，旨在提高病理诊断的准确性，为临床制定合理的治疗方案提供有力的证据。

肺原发的玻璃样变透明细胞癌是一种非常罕见的低度恶性肿瘤，目前国内外文献仅有23例报道，此病好发于中老年人，年龄32~75岁，所有患者均无涎腺肿瘤病史^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]}。多数患者无明显症状，体检时发现肺部占位，少数患者可出现咳嗽、咯血、背痛、胸痛或呼吸困难等不适症状。肿瘤最大径为0.9 cm~3.5cm，本例肿瘤最大径为4.4 cm，是目前报道的病例中肿瘤直径最大的。肿瘤生长缓慢，文献报道3例患者在手术切除包块前，经过了长时间的随访，随访时间分别为4年、4年以及5年，随访期间肿块呈缓慢增大，患者未出现不适症状^[1,3,5]。大体上，肿瘤边界清楚，位于支气管周围，可由外向内突入支气管腔，少数肿瘤位于支气管腔内，呈息肉状生长^[10]。肿瘤的此种生长方式，致使其可能阻塞支气管腔，导致患者出现呼吸困难。Icard B等^[8]就曾报道1例患者因进行性呼吸困难急诊入院，纤维支气管镜下见一息肉样肿块，并阻塞60%的气管管腔，遂急诊行支气管腔内肿物激光切除解除梗阻。由此可见，肺部原发的HCCC虽然生长缓慢，但肿瘤与支气管关系密切，可发生阻塞气道的风险，临床医生需做好评估和管理，以防患者发生窒息。

本例为经穿刺明确诊断的肺原发HCCC病例，既往文献报道的肺原发HCCC病例中96%（22/23）经手术切除后才明确诊断，仅1例经纤维支气管镜取活检明确诊断；1例曾行活检被误诊为中-低分化鳞状细胞癌，另有1例经纤维支气管镜取活检被诊断为非小细胞肺癌^[3,4,6]。经手术切除后的病例诊断也很困难，1例被误诊为黏液表皮样癌，1例被误诊为鳞状细胞癌，1例被诊断为肺癌，还有2例最初考虑伴有透明细胞改变的鳞状细胞癌或低级别黏液表皮样癌可能^[5,9,12,13]。可见肺原发的HCCC的诊断非常具有挑战性，误诊率高，穿刺或活检标本的诊断更为困难。诊断困难的原因可能有如下几点：（1）肺部原发的HCCC非常罕见，病理医生对其认识不足，缺乏诊断经验，哪怕真正遇到类似的病例，也未能考虑到此罕见肿瘤的可能。（2）除了典型的组织学形态特征外，HCCC的形态具有多变性，肿瘤细胞胞质可透明，亦可嗜酸，还可出现明显的鳞状分化以及黏液细胞分化。这导致其与MEC、鳞状细胞癌和肌上皮癌在形态上具有交叉重叠。除此之外，穿刺及活检组织因样本局限、人为挤压等，组织形态往往更多变且不具典型性。（3）HCCC缺乏特异性的免疫标志物，其免疫表型与MEC、鳞状细胞癌和肌上皮癌亦有交叉。（4）HCCC与肌上皮癌的FISH检测均可出现EWSR1基因异位，因此单靠FISH检测结果是无法完全将二者进行鉴别。

本例穿刺活检标本以及文献报道的肺原发HCCC切除病理标本均显示肿瘤细胞呈圆形、卵圆形或多边形，瘤细胞形态常较一致，无显著的细胞异型性，可见小核仁，且核分裂象不易见，这些形态特征是正确诊断的基础^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]}。肿瘤可伴或不伴玻璃样变间质，玻璃样变的间质对诊断HCCC具有提示作用，但并非诊断的必要条件，本例穿刺标本中仅局灶可见玻璃样的间质。HCCC可呈巢、团状浸润性生长，可出现鳞化，因此需要与鳞状细胞癌相鉴别。鳞状细胞癌的肿瘤细胞具有更为显著的细胞异型性，核仁常明显，核分裂象易见。虽然二者均可表达CK5/6、p40、p63，但HCCC的Ki‑67增殖指数多不超过20%，与鳞状细胞癌相比明显偏低。因此，若发现Ki‑67增殖指数较低时，就需要警惕是否存在HCCC的可能。HCCC肿瘤细胞还可出现表皮样分化以及黏液细胞分化，形态可与MEC非常相似，因此不少病例被误诊为MEC，而涎腺部位原发的HCCC被误诊为MEC的病例也不少，有文献报道了10例涎腺HCCC，其中有6例均被误诊为MEC^[14]。由此可见，除非肿瘤呈现出HCCC典型的组织形态改变，不然与MEC的鉴别是很困难的。正如本例穿刺标本一样，并未出现HCCC典型的形态学特征。在肺部原发的涎腺源性肿瘤中，MEC发病率最高，而且MEC更加具有侵袭性，预后较HCCC明显更差^[15]。本例患者已处于肺癌Ⅳ期，提示肿瘤具有较高的侵袭性，因此我们首先考虑诊断为MEC，尽管未能检测到MAML2的基因异位，但我们仍认为不能完全除外高级别MEC。但幸好考虑到需要与肌上皮癌和HCCC进行鉴别，进行了EWSR1的FISH检测以及进一步的RNA‑seq检测，才最终明确诊断。

肺原发的HCCC具有特征性的分子遗传学改变，文献报道的病例显示绝大多数（13/15，87%）具有EWSR1‑ATF1基因融合，13%（2/15）的病例具有EWSR1‑CREM基因融合^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]}。本例经RNA‑seq检测发现其为很少见的EWSR1‑CREM基因融合。目前尚无资料显示EWSR1‑ATF1基因融合与EWSR1‑CREM基因融合的病例存在预后差异。虽然肌上皮癌和HCCC都可出现EWSR1基因异位，但二者EWSR1的融合形式有所不同。肌上皮癌常见EWSR1‑PBX1、EWSR1‑ZNF444及FUS‑KLF17等的融合，而HCCC多数为EWSR1‑ATF1基因融合，极少数为EWSR1‑CREM基因融合^[2,9]，因此，可采用二代测序、RT-PCR，RNA‑seq等方法辅助鉴别诊断。

目前认为肺原发的HCCC为低度恶性肿瘤，预后良好，文献报道的23例病例，20/23（87%）术后均无瘤生存，仅个别病例出现复发、转移或死亡^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]}。本例患者的生物学行为与较既往文献报道的病例有明显的差异，影像学检查提示患者具有多处转移，处于右肺癌Ⅳ期。本例肿瘤的直径也是目前报道的病例最大的，但由于病例资料有限，肿瘤大小是否对预后有直接影响尚不清楚。在治疗方面，23例的肿瘤均被切除，22例经手术完整切除包块，仅1例在支气管镜下行激光切除，术后少数病例予以放疗和/或化疗^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]}。本例患者确诊4个月，已进行了5个周期的联合化疗，复查胸部CT发现肿瘤及转移病灶无明显改变，后期将继续进行化疗，治疗效果有待随诊。