同一个体同时存在多种基因变异并分别导致不同的疾病，这种现象非常罕见。X连锁FLNA基因（Filamin A，OMIM 300017）变异可以导致多个系统中的多种疾病。通常情况下，男性患者的表型比女性更严重，多在围产期或产后早期死亡^[1,2]。DUOX2基因（dual oxidase 2，OMIM 607200）变异是导致先天性甲状腺功能减退的相对常见原因^[3,4]。在我们的病例中，所报道患儿为男性，宫内即发现多系统畸形，生后出现甲状腺功能减退，经过全外显子二代测序发现同时存在两个致病基因变异。

人类基因组由位于23对染色体上的25000个基因构成^[5]。理论上讲，同一个体可能同时存在多种基因变异并导致不同的疾病。然而，这种现象非常罕见，既往很少有报道。我们所报道的患儿同时存在两个基因变异，并分别导致典型的临床表现。

FLNA基因变异是X连锁显性遗传。FLNA基因编码的细丝蛋白A具有广泛的功能，对于多个系统的结构都有非常重要的作用。临床表现取决于基因变异的性质，功能获得性变异导致耳腭指综合征（otopalatodigital disorders, OPD），而功能缺失性变异导致脑室周围结节型灰质异位（periventricular nodular heterotopia, PVNH），伴有或不伴有埃勒斯-当洛斯综合征（Ehlers-Danlos syndrome, EDS）、X连锁心脏瓣膜营养不良（X-linked cardiac valvular dystrophy XCVD）、慢性肠假性梗阻(chronic intestinal pseudo-obstruction, CIPO）或先天性短肠综合征(congenital short bowel syndrome, CSBS)^[1,2,6,7,8]。此外，近年来还发现了一些其他表型，如弥漫性肺病、游荡性脾脏、血小板减少症等^[9,10,11]。杂合子女性患者表型差异显著，从无表现到严重症状均可能出现。脑室周围结节型灰质异位是最常见的表型，部分患者可能合并癫痫。半合子男性患者表型通常很重，多在宫内或生后早期死亡，在幸存的患者中，大多数患者患有严重的系统性疾病^[2,9]。

在我们的案例中，所报道患儿基因变异位于FLNA基因第48号外显子上，c.7928_7940dup，（p.Ter2648ArgfsTer106）。该变异导致移码突变，增加了106个氨基酸，破坏了原始终止密码子，产生了新的终止密码子。这一结果导致缺乏保护性多聚体尾的mRNA降解增加，从而降低蛋白质的表达^[9]。该变异位点为新发变异，既往无相关文献报道。根据ACMG2015年序列变异注释指南，基于对照人群，在1000G、ESP6500、gnomAD数据库中未发现此变异，MAF<0.0005，属于低频变异；在HGMD、ClinVar、Pubmed数据库中无该变异相关报道；该变异导致终止密码子丧失、蛋白质长度发生变化，为有害性；患儿为该变异的半合子，变异遗传自杂合子的母亲，母亲也有类似表型，变异与疾病在家系中共分离；患儿的表型与FLNA关联疾病高度符合，因此综合分析，该变为可能致病变异。我们所报道的病例，在宫内即发现多器官受累，包括脑室周围结节型灰质异位。通过进一步检查发现患儿有明确的灰质异位家族史，结合遗传方式应考虑FLNA基因变异。

患儿病程中发现严重的甲状腺功能减低，全外显子基因测序同时发现DUOX2基因变异。DUOX2编码的双氧化酶2位于甲状腺滤泡细胞的顶膜，可以催化过氧化氢的产生，过氧化氢是甲状腺过氧化物酶底物^[12,13]。DUOX2基因变异可导致过氧化氢生成受损，从而引起甲状腺功能减退。DUOX2基因的遗传方式尚未完全明确，既往多认为是一种常染色体隐性遗传病。但是研究发现，DUOX2的单等位基因变异也可以减少过氧化氢的产生，影响甲状腺素的合成，从而导致暂时或永久性甲状腺功能减退^[3,12,13,14]。DUOX2变异患者可能具有广泛的临床表型，从暂时性到永久性甲状腺功能减退。DUOX2的双等位基因变异通常是严重和永久性甲状腺功能减退的主要原因，而单等位基因的变异与轻度、暂时性甲状腺功能低下有关。然而，近年来研究发现即使在同一个家族中，同一基因型仍具有不同的表型。推测可能有多种因素导致表型变异，如种族、表观遗传变化和环境差异^{[12,13,14,15]}。部分DUOX2基因变异患儿在新生儿筛查中仅表现为TSH轻中度升高或临界水平，而在进入婴儿期后表现为严重的甲状腺功能减退。因此，新生儿筛查可能会遗漏部分DUOX2基因变异患者。

我们所报道的病例临床表现为迟发性甲状腺功能减退，DUOX2基因变异为分别遗传自父母的复合杂合变异。c.3632G>A（p.Arg1211His）变异位于第28号外显子，天冬氨酸被组氨酸取代，此前已报道该变异与先天性甲状腺功能减退有关^[16]。另一个变异c.1621 C>T (p.Arg541Trp)位于14号外显子，这一变异在所有预测程序中显示为良性。然而，在gnomAD东亚人群数据库中未见该变异频率报道，该位点未被ClinVar数据库收录。体外过氧化氢生成测定表明，程序预测的一些良性变体可能导致组织化过程中的部分缺陷，从而损害过氧化氢生成^[12,17]。此外，既往有研究报道，在先天性甲状腺功能减退症的患者中发现了该变异^[12]。因此，考虑p.Arg541Trp是致病性变异可能性大。所报道患儿新生儿期甲状腺功能接近正常范围，而幼儿期家属自行予患儿停药后监测甲状腺功能仍然正常，可能与DUOX2基因变异本身临床表型复杂相关，并且该患儿的致病性变异仍然可以催化部分过氧化氢的产生。

所报道患儿临床表现复杂，各个系统均有受累，临床表型复杂。在诊断的过程中，我们也曾经因为患儿突出的皮肤松弛表现，考虑过遗传性皮肤松弛症的可能性。遗传性皮肤松弛症有多种遗传方式，除了皮肤松弛的典型外观以外，还可以累及呼吸系统、消化系统、循环系统、泌尿系统，但通常不会有神经系统受累的表现，而患儿的家系突出地表现为神经系统的受累，因而无法解释患儿的全部表型。在复杂的临床表型中，我们发现患儿及其家族部分成员均有脑室旁结节型灰质异位表现，这提示患儿为遗传性疾病。以该临床表现为突破点，进一步分析可能的致病基因，并查阅相关文献，我们在基因检测结果出来前成功预测了该患儿为FLNA基因变异。但是在患儿疾病治疗过程中，发现同时存在FLNA基因变异难以解释的甲状腺功能减退，同时存在两种遗传性疾病是非常罕见的，因此，我们在进一步分析基因测序结果的同时，也积极考虑其他可能性。我们查阅了相关文献及FLNA基因相关疾病的发病机制，无法解释患儿甲状腺功能减退的表型；同时完善甲状腺超声未发现异常。而进一步的基因测序结果分析，发现患儿同时存在DUOX2基因变异，这提示我们如果患儿出现原发病难以解释的新表型，需要警惕是否有合并其他变异可能性。

在以前的报告中，一名患者同时具有两个或多个致病性变异是非常罕见的，这可能是因为存活率低。在我们的病例中，出生后FLNA变异引起的症状进展比宫内快。具体原因尚不清楚，我们推测，母亲正常X染色体中的FLNA基因可以合成细丝蛋白，这提供了胎儿的部分生理需要。虽然患者的病情在新生儿期发展迅速，但进入婴儿期后逐渐改善，这可能与新生儿的快速生长发育和婴儿的相对缓慢有关。由DUOX2变异引起的症状出现相对较晚，具有异质性，在临床表现上有不同的差异，主要影响智力发展，而不是死亡。所以，具有两种致病性变异的婴儿能够出生并存活到婴儿期。在我们的临床工作中，我们还遇到了一名同时患有血友病的Pemet病患者。因此，我们认为携带两种致病性变异的患者可以被诊断，一方面是因为二代测序检测方法的改进，而另一方面，尽管大多数FLNA变异在男性中是致命的，但我们的变异导致蛋白质延长并具有一定功能，导致非致命变异，DUOX2是非致死性变异。虽然患儿同时存在两种罕见变异，但两种变异导致的疾病均为非致死性疾病，所以患儿可以存活至幼儿期。患者的病情在出生后6个月至20个月趋于稳定，而患者家属自行予患儿停药，并导致心肺功能快速恶化，最终死于不可逆的心功能不全和肺动脉高压。这是由于FLNA基因变异本身疾病进展导致的，但是如果患儿未停药，这一过程可能会被延缓。

我们报道了一例男性患儿同时存在FLNA基因变异和DUOX2基因变异，并具有典型临床表现。该婴儿在宫内被发现有多器官受累，包括脑室周围结节型灰质异位，而这一表现提示我们需要对家族成员进一步检查，阳性家族史有助于帮我们定位FLNA基因变异，这对于产前诊断及生后尽早开始干预治疗有非常重要的作用。另外，如果在诊疗过程中发现已知变异无法解释的新表型，应考虑是否同时存在其他致病基因变异的可能性。