例1男，28天，因"发现脂肪酸代谢异常21 d"就诊。例2男，14 d，因"基因筛查发现戊二酸血症2型高风险3 d"就诊。
两例患儿均无症状，无低血糖，无呼吸窘迫，一般情况可，生长发育正常。
例1通过新生儿筛查初步检测提示戊二酸血症2型高风险，结合全外显子基因检测确诊；例2通过新生儿常见遗传代谢病基因筛查提示多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，完善血酰基肉碱谱确诊。
患儿均改用低脂饮食管理，避免饥饿，少食多餐，口服左卡尼汀（50 mg/kg qd）、维生素B2（50 mg，bid）、辅酶Q10（20 mg tid）。
例1及例2治疗后复查血酰基肉碱谱，辛酰肉碱仍轻度升高，肝功能、肌酸激酶等生化指标无异常，无代谢危象发生，生长发育基本正常。
儿科；遗传代谢科；妇产科；神经内科
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多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency，MADD），又称戊二酸血症Ⅱ型（glutaric acidemia type Ⅱ，GA-Ⅱ），是一种常染色体隐性遗传病，为罕见病，由于线粒体内多种酰基辅酶A脱氢酶功能受损，导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素B及能量代谢障碍，发病时临床特征以低血糖、代谢性酸中毒、肌病、脂肪肝、心肌病为主要表现[1]。患者个体差异大，新生儿期发病者病死率高，本文报道2例早期发现并干预的婴儿病例，以增强临床医师对于多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症表型、早期诊断早期干预的认识，以改善预后。
例1：患儿，女性，28 d，因"发现脂肪酸代谢异常21 d"于2020年9月收入我院。患儿为第5胎第2产，胎龄39+2周，足月剖宫产出生，出生史未见明显异常，母乳喂养。因多次血液相串联质谱代谢检查提示脂肪酸代谢异常（辛酰肉碱、癸酰肉碱升高）转诊至我院就诊。1月龄时查体，身长57 cm，体重4.50 kg，神清，反应可，心肺腹查体无异常。四肢肌力、肌张力正常。
例2：患儿，男性，15 d，因"基因筛查提示戊二酸血症2型高风险3 d"于2021年7月就诊于南方医科大学附属第五医院，后经家系基因分析后于28日龄来我院就诊，患儿为足月顺产出生，普通奶粉喂养，生后无病理性黄疸，吃奶可，无吐奶、拒奶。1月龄时查体，身长54.5 cm，体重4.05 kg，神清，反应可，心肺腹查体无异常，四肢肌力、肌张力正常。
例1：2020年8月11日宜春市新生儿疾病筛查中心检测发现血辛酰肉碱、癸酰肉碱、十二碳酰肉碱、十四碳烯酰肉碱升高。
2020年8月18日复查，血辛酰肉碱、癸酰肉碱仍升高。
2020年8月24日复查，血血辛酰肉碱、癸酰肉碱、十二碳酰肉碱、十四碳烯酰肉碱仍升高，不排除中长链脂肪酸代谢异常。
我院2020年9月4日检测，血辛酰肉碱、癸酰肉碱等升高，血游离肉碱水平为29.09 µmol/L，氨基酸谱正常，提示多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（戊二酸血症Ⅱ型）可能。尿有机酸分析未见异常。
入院后经患儿父母知情同意后，采集患儿及其父母全血各2 ml进行家系增强全外显子测序（深圳安吉康尔医学检验实验室），患儿ETFDH基因检出了复合杂合变异，分别来自父母。母源c.250G>A已被报道为致病变异[2]，且为中国南方人常见致病变异[1]；父源c.1601C>T在正常人群变异数据库未见报道，HGMD、NCBI报道为致病变异[3]，根据ACMG指南，该变异评定为可能致病变异（图1）。
例2：新生儿基因筛查结果提示ETFDH基因异常，家系基因验证显示c.920C>G为父源，疑似致病性变异，c.524G>A为母源，为已知致病突变）。血酰基肉碱谱检测显示辛酰肉碱升高，游离肉碱正常（30.34 µmol/L），可诊断MADD。本例尿有机酸分析未检测出与MADD代谢相关的异常代谢产物。
例1及例2多次血液肉碱谱分析显示多种中长链酰基肉碱增高，结合基因检测提示ETFDH复合杂合突变，符合MADD，患儿无症状，肝脏、肌肉无损害，考虑为Ⅲ型（迟发型）。
例1：入院后监测血糖，给予左卡尼汀促代谢（20 mg/kg），母乳及脱脂奶粉混合喂养（尽量无乳糖+低脂喂养）等治疗。患儿一般情况可。出院后嘱继续低脂肪高碳水饮食管理，避免长时间饥饿，继续口服左卡尼汀（50 mg/kg qd，3月龄后根据血游离肉碱及酰基肉碱动态调整，血游离肉碱维持在30～60 µmol/L）、维生素B2（50 mg，bid）、辅酶Q10（20 mg tid）等，定期检查泌尿系彩超、肝胆彩超等。患儿现在1岁9个月，生长发育正常。
例2：患儿半个月时当地门诊就诊完善致病基因家系验证，经确诊后来我院就诊予普通奶粉+脱脂奶粉（6:4）混合喂养、补充维生素B2（50 mg，bid），左卡尼汀（50 mg/kg qd）、辅酶Q10（20 mg tid）支持治疗，药物治疗3个月、4个月后复查血酰基肉碱谱提示辛酰肉碱仍升高，游离肉碱为48.43 µmol/L、36.83 µmol/L，随访至8月龄一般情况可，无代谢危象，生长发育正常。
多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症主要分为I型（新生儿发病伴先天性异常）、Ⅱ型（新生儿发病无先天性异常）和Ⅲ型（迟发型），研究发现临床表型与基因型有一定的相关性[4]。ETFDH三维结构的计算机预测分析表明，剪接位点变异、框移变异则会引起截断蛋白质的剧烈构象变化，引起ETF/ETFDH酶复合体完全缺陷，导致患儿在胎儿时期就出现代谢产物堆积，引起先天畸形（先天性摇椅形扁平足、多囊肾、肺脏发育不全及面部畸形等）[5]，生后出现严重的代谢危象，通常是致死性的[6]。而错义突变导致蛋白质活化不稳定和丧失，但仍有部分活性，与轻型/迟发型（MADD Ⅲ型）有关，迟发型症状较轻，个体差异大，多表现为肌无力、运动不耐受、脂质贮积性肌病、脂肪肝等[7,8]，在感染、腹泻、饥饿和药物等应激状态下可出现代谢性酸中毒、高氨血症或类似Reye综合征样发作，严重者危及生命。幸运的是，本文报道的两例患儿ETFDH变异均为错义突变，表现为MADD Ⅲ型，目前仍未出现代谢危象及脏器损害。
新生儿期发病的MADD死亡率高，据胡晓明等[9]统计，72.6%新生儿发病的MADD死亡，42.9%在1周内死亡，存活的随访后期均出现不同程度的智力运动发育落后。新生儿期发病的MADD多为核黄素不敏感型，部分患者对核黄素治疗有显著疗效,早期治疗可完全纠正临床症状及代谢紊乱,被称为核黄素反应性MADD。Angle Brad认为，早期及时的干预及积极的营养管理（足量的能量、低蛋白低脂饮食）有利于救治新生儿期发病的MADD[10]，但即使进行了治疗，在1岁内也很容易因感染等因素猝死或发生其他急性危及生命的事件[11]。
国外学者通过统计350例迟发型MADD的临床特征发现[8]，目前迟发型MADD平均发病年龄为19.2岁，主要是肌肉疾病，通常在发生症状3.9年后才确诊，并有5%的患者在平均年龄为5.8岁时死亡。迟发型MADD可表现为脂质贮积性肌病、心肌病、癫痫、脂肪肝、周期性呕吐、高氨血症等[7,13,14]，临床特异性大，诊断难度高。据统计，迟发型MADD大部分为核黄素有效型（98.4%），建议对于有急性或慢性肌肉病或急性代谢紊乱伴低血糖、酸中毒、脑病和肝病的患者，应考虑进行早期治疗，明确诊断后也应立即给予大剂量核黄素[12]。目前关于无症状期早期应用核黄素对预后的随访评估仍较少，核黄素是否能减少代谢失代偿的可能，减少肝、肌病等组织脂肪贮积病变的可能尚需研究。但核黄素治疗的积极临床效果以及核黄素反应性的分子机制已有充分的报道及研究[15,16],早期应用核黄素对于代谢产物的累积可能是有益的，我们可以假设早期应用核黄素可以改善预后或避免代谢危象及器质性病变，并对此做出纵向队列研究。
大部分MADD对核黄素反应好，早期诊断早期干预的意义极大，应重视对MADD的筛查及早期干预[17]。但目前只有美国等少数发达国家把MADD列入新生儿筛查（使用液相串联质谱法），本文中的病例1是通过串联质谱法新生儿筛查提示多种脂肪酸代谢异常，最终获得基因诊断。随着技术的进步，国内也广泛运用串联质谱法进行新生儿筛查，已经早期诊断及早期干预了很多疾病，比如希特林蛋白缺乏症[18]。但部分疾病患儿在稳定期或新生儿期并无代谢物的蓄积，基于代谢产物的串联质谱检测容易出现假阴性。病例2是通过高通量测序筛查本地区高危或早期干预效果好的130种遗传代谢病[19]筛查发现，经过血液肉碱谱分析获得生化诊断。我们可以看出新生儿筛查的手段已经日新月异，从以往的一个样本筛查一种病演化为近两三十年的串联质谱筛查，一次检测可筛查几十种疾病，通过基因分析可直接筛查成百种疾病，甚至可以在疾病尚未造成明显的代谢物蓄积时诊断疾病。随着技术的进步、社会对疾病的认识与检测的规范化，液相串联质谱法与基因筛查联合应用必然是新生儿筛查的未来发展的主要方向[20]。
综上所述，我们分别运用了串联质谱法新生儿筛查及基因筛查早期诊断及干预了2例MADD，患儿出生情况均良好，提示了早期诊断、基因筛查的重要性。MADD是很多成人肌肉或肝脏脂贮积疾病的重要原因之一，既往多被忽视，早期诊断及早期干预有望改善MADD的预后或避免器质性改变的形成，但这还有待纵向研究。
邓智荣，梁藻，石聪聪，等.新生儿筛查发现的2例多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-03-17）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e00954.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
