患者，男，59岁，9年前首先出现双下肢无力，病情逐渐进展累及双上肢、躯干、面部、球部肌肉，伴肌萎缩。5 d前患者上述症状加重，伴肌束震颤、饮水呛咳。
乳房女性化，面肌和下颌肌可见肌肉束颤，伸舌受限，舌肌可见萎缩及肌束震颤，双侧咽反射消失，四肢及躯干肌肉萎缩，以肩胛带肌群和骨盆带肌群为主，可见肌束震颤，双上肢肌力4级，双下肢肌力2级，四肢肌张力减低，腱反射消失，洼田饮水试验3级。
神经电生理提示延髓支配的肌肉及双上下肢呈神经源性损伤，伴有感觉和运动神经传导异常。肯尼迪病基因检测提示提示X染色体AR基因CAG重复次数44（大于临界值），可见异常扩增。
尚无特异性治疗方法，只能予以对症治疗及预防并发症为主。
患者出院后至今随访1年余，病情缓慢进展，目前行走困难，需轮椅代步。
神经科；医学遗传科
版权归中华医学会所有。本文为遵循CC-BY-NC-ND协议的开放获取文章。
肯尼迪病（Kennedy disease，KD）又称脊髓延髓性肌萎缩（spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA）是一种罕见的X染色体连锁隐性神经肌肉遗传变性疾病，其致病机制是位于Xq11~12的雄性激素受体（androgen receptor，AR）基因1号外显子中编码多聚谷氨酰胺链（polyglutamine，Poly Q）的N段CAG区域出现了重复序列异常扩增[1]。主要表现为缓慢进展的肌无力和肌萎缩，常伴随球麻痹的症状，如构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳等，也可伴有雄激素不足的症状，如性功能下降、男性乳腺发育等。KD与运动神经元病（motor neuron disease，MND）都属于神经肌肉罕见病，均可出现肢体无力萎缩和延髓麻痹等症状，早期症状、体征缺乏特异性，尤其容易误诊[2]。本文报道1例经基因确诊的KD，旨在提高对本病诊断、鉴别诊断、治疗的认识，减少误诊和漏诊。
患者，男，59岁，因"肢体无力9年，加重伴全身肌束震颤5 d"于2021年10月23日入院。患者自2012年无明显诱因出现双下肢无力，表现行走较远距离出现下肢无力，扶物休息可缓解，继续行走后又出现无力，伴气促，无心悸、胸闷、胸痛等症状。2016年来患者上述症状进行性加重，行走50~60 m后便出现双下肢无力，下蹲后不能站起。2018年来患者进展至四肢肌无力，伴舌肌及下颌肌萎缩、肌束震颤，7月患者为求进一步诊治至我院就诊，行神经电生理检查提示"延髓支配肌肉的肌肉及双上下肢呈神经源性损伤"，结合患者病史及体征，初步考虑为"肯尼迪病？运动神经元病？"，为明确诊断送检外周血基因检测，基因检测结果回报提示"AR基因CAG重复数量44（>39确诊KD），可见异常扩增"，确诊为KD。5 d前患者肢体无力症状突发加重，伴全身肌束震颤、饮水呛咳，无肌肉疼痛、肌肉强直，无心悸、胸闷、胸痛、呼吸困难，无意识丧失、大小便失禁，为进一步诊治收至我科。病程中，精神、睡眠、饮食可，大小便正常，近半年体重减轻10 kg。既往高血压病史9年，规律服用降压药物，血压控制尚可；糖尿病史3年余，规律服用降糖药物，血糖控制尚可；无传染病史；无手术、外伤史；无输血史；无食物药物过敏史。嗜烟30余年，平均10支/d，已戒烟8年。已婚，育1女，体健，家族中无患类似疾病的亲属。
入院体格检查：体温36.5℃，脉搏66次/min，呼吸18次/min，血压147/97 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。双肺呼吸音清，双肺闻及干湿啰音，心率66次/min，心律齐，心脏瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，乳房女性化（图1A），腹平软，全腹无压痛，肝脾未触及，双下肢无水肿。专科体格检查：神志清楚，言语流利，对答切题，定向、计算、记忆力正常，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球各向活动可，无复视眼震，双侧额纹、鼻唇沟对称，面肌和下颌肌可见肌肉束颤，伸舌受限，舌肌可见萎缩及肌束震颤（图1B），双侧软腭上抬正常，悬雍垂居中，双侧咽反射消失，耸肩、转颈正常，四肢及躯干肌肉萎缩，以肩胛带肌群（图1C）和骨盆带肌群为主，可见肌束震颤，双上肢近端肌力3级，远端肌力4级，双下肢近端肌力2级，远端肌力2级，四肢肌张力减低，腱反射消失，指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验无法配合，全身针刺痛及深感觉对称存在，病理征及脑膜刺激征（−），洼田饮水试验3级。
血常规（2021年10月28日）：白细胞10.8×109/L↑[（3.5~9.5）×109/L]，中性粒细胞百分比82.40%↑（40%~75%），淋巴细胞百分比7.60%↓（20%~50%），中性粒细胞绝对值7.12×109/L↑[（1.8~5.3）×109/L]，淋巴细胞绝对值0.66×109/L↓[（1.1~3.2）×109/L]，红细胞3.03×1012/L↓[（4.3~5.8）×1012/L]，血红蛋白96 g/L↓（130~175 g/L）。血生化（2021年10月25日）：磷酸肌酸激酶277.9 IU/L（50~310 IU/L）、磷酸肌酸激酶MB同工酶14.7 ng/ml（<5.0 ng/ml），乳酸脱氢酶117 IU/L（120~250 IU/L），尿素31.73 mmol/L↑（3.1~8.0 mmol/L），肌酐258 μmol/L↑（57~97 μmol/L），尿酸870.5 μmol/L↑（208~428 μmol/L）。糖代谢相关检查（2021年10月25日）：β-羟丁酸0.55 mmol/L↑（0.03~0.30 mmol/L），抗碱血红蛋白0.30%（0.17%~2.27%），血清果糖胺228.5 μmol/L（<286 μmol/L），糖化血红蛋白百分比5.4%（<6.5%）。凝血功能（2021年10月25日）：活化部分凝血活酶时间33.2 s（31.5~43.5 s），凝血酶时间16.8 s（<21.0 s），凝血酶原时间14.1 s↑（11.0~13.7 s），纤维蛋白原4.25 g/L（2.0~4.0 g/L），D-二聚体0.78 mg/L↑（11.0~13.7 mg/L）。红细胞沉降率（2021年10月25日）：44 mm/h↑（0~15 mm/h）。头颅CT、头颅MRI未见明显异常。胸部CT（2021年10月25日）：1.双肺散在条索灶；2.右肺上叶、中叶伴钙化微小结节；3.胸背部皮下肌肉广泛萎缩，脂肪含量占比增多。腹部CT（2021年10月25日）：1.双肾体积稍小，边缘稍毛糙；2.左肾小囊肿可能；3.胰头钩突少许钙化；4.前列腺钙化。神经电生理（2018年7月24日）：1.运动神经传导速度。右腓神经引不出电位，双股神经减慢。潜伏期，右腋神经延长。波幅：双股神经、双腋神经降低。2.感觉神经传导速度。右正中神经、右尺神经、右胫神经、双腓肠神经均正常。潜伏期，右胫神经延长。波幅，右腓肠神经、右正中神经、右尺神经降低。3.F波。右正中神经引不出电位，左正中神经潜伏期延长，出现率明显降低。4.肌电图。右胫前肌、右股四头肌、左股四头肌、左腓肠肌、右胸锁乳突肌、右三角肌、右小指展肌呈神经源性损伤（轻收缩时单个运动单位电位平均时限均增宽、平均波幅增高，重收缩时分别呈单纯相、混合相、单纯-混合相及混合-干扰相），结论：延髓支配的肌肉及双上下肢呈神经源性损伤。KD基因检测（2018年8月2日）：AR基因CAG重复数量44（>39），可见异常扩增（图2）。结果支持受检人为KD。患者女儿于2022年10月到我院医学遗传科孕前遗传咨询，完善KD基因检测（2023年2月1日）：患者AR等位基因5'端UTR区的（CAG）n微卫星序列重复次数44（>35），为AR微卫星序列致病变异的患者。患者女儿有1个AR等位基因5'端UTR区的（CAG）n微卫星序列重复次数44（>35），为AR微卫星序列致病变异的携带者。
诊断：结合患者中年男性，慢性起病，缓慢进展病程，临床表现为四肢肌无力、肌萎缩、肌张力减低、腱反射消失、肌束震颤、舌肌萎缩伴肌束震颤、咽反射消失、饮水呛咳等脑干和脊髓下运动神经元损伤表现，并伴有男性乳房女性化等雄激素不足表现，神经电生理示延髓支配的肌肉及双上下肢呈神经源性损伤伴有感觉和运动神经传导异常，2次KD基因检测均提示X染色体AR基因CAG重复次数44（大于临界值），可见异常扩增，可确诊为KD。
鉴别诊断：MND即肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），经典型ALS为其最多见的类型，ALS是一种隐匿起病、病因不明，主要侵犯大脑皮质锥体细胞、延髓运动神经核、脊髓前角细胞的慢性进行性神经系统变性疾病[3,4]。多于30~60岁起病，男性多于女性，呈进行性加重病程，早期也表现为下运动神经元受损症状包括肢体肌肉无力、肌肉萎缩和肌束震颤，随着病情进展可累及前、上臂和肩胛带肌群，逐渐发展至躯干、面部、颈部、咽喉部肌肉、延髓肌和呼吸肌，患者可以出现全身明显肌束震颤，行走困难，构音不清，舌肌纤颤，舌肌萎缩，饮水呛咳、吞咽困难，肌电图呈广泛神经源性损害。但ALS还会损害上运动神经元，表现为腱反射亢进，肌张力增高，病理征阳性，且ALS不会合并男性乳房女性化、精子生成缺陷、性欲减退等雄激素不足表现，其基因检测不会出现X染色体AR基因CAG区域重复序列异常扩增。
KD尚无特异性治疗方法，只能予以对症治疗及预防并发症为主。临床试验研究显示亮丙瑞林、度他雄胺、克伦特罗、戈舍瑞林等药物具有治疗潜能，有望成为KD的潜在治疗靶点及候选药物，但仍需要以人群为基础的大规模、长期研究来验证，进一步明确药物的有效性和安全性。由于KD肌无力及肌萎缩逐渐进展，窒息、吸入性肺炎及瘫痪的风险更高，应早期康复训练，加强预防措施，提高患者生存质量。对于小部分出现呼吸功能障碍的患者，无创正压机械通气可以改善患者症状。若患者晚期出现呼吸功能衰竭，必要时可根据患者意愿决定是否行机械辅助通气。
患者出院后至今随访1年余，病情缓慢进展，目前行走困难，需轮椅代步。从流行病学的资料及临床跟踪的病例报道分析，该病进展缓慢，预后较好，存活期接近正常寿命。
KD是一种罕见的X染色体连锁隐性神经肌肉遗传变性疾病，该病于1968年首先由Kennedy等报道，发病率约为1/40 000，发病年龄为30~60岁，发病人群为男性[5]。其致病机制是位于Xq11~12的AR基因1号外显子中编码Poly Q的N段CAG区域出现了重复序列异常扩展，编码变异的AR蛋白与雄激素结合后，由细胞质位移入细胞核，最终不能被细胞核所清除，其所形成的核包涵体异常聚集于脑干、脊髓的运动神经元内，产生毒性，导致神经元变性坏死[6]。正常人AR基因1号外显子的CAG重复数为10~35，基因检测CAG数>35即可确诊KD[7]。KD的临床表现以下运动神经元损害为主，其特征为缓慢进展的延髓、面部及四肢肌肉无力和萎缩。最常见的症状为肢体无力，通常从近端开始，可伴有腱反射减弱或消失；其次为延髓功能障碍，可出现构音障碍、咀嚼吞咽困难和舌肌萎缩等；常合并男性乳房女性化、精子生成缺陷、性欲减退等雄激素不足表现；KD患者血清肌酸激酶水平常升高，肌电图以慢性神经源性损害为主，多伴感觉和运动神经传导异常[5,6,7,8]。
本例患者中年男性，首发出现下肢肌肉无力、肌肉萎缩，逐渐缓慢进展至上肢、躯干、面部、球部肌肉，并伴有肌束震颤，神经电生理提示广泛神经源性损伤，其所表现的进展性肢体无力萎缩和延髓麻痹等下运动神经元损伤症状与ALS极容易混淆，导致误诊[4]。为寻找明确诊断的证据，入院后进行详细全面的体格检查及辅助检查。患者体格检查表现为腱反射消失，肌张力减低，病理反射阴性等下运动神经元损伤体征，并没有出现ALS上运动神经元损伤的体征。同时患者伴有乳房女性化，而ALS并不会出现雄激素不足表现。患者神经电生理除表现为广泛神经源性损害，还伴感觉神经传导异常，而ALS不伴有感觉障碍表现。基因检测作为KD确诊的金标准，患者积极配合送测，结果提示X染色体AR基因CAG重复次数44（大于临界值），可见异常扩增，最终确诊为KD患者。
从本例可以看出，KD作为一种多系统受累的罕见神经系统遗传疾病，发病率低，且症状、体征多样，早期症状、体征缺乏特异性，给临床医师诊断带来了极大挑战，容易忽略其特征性表现，极易误诊为ALS，故详细的病史采集、体格检查、实验室检查，特别是基因检测有助于疾病的早期诊断。我们需详细询问现病史，包括发病年龄、病程进展、首发症状、肌肉无力及肌肉萎缩情况；询问既往史如有无其他疾病及有无家族史；询问个人史如生育情况及性功能变化等。进行详尽的神经系统和全身体格检查，分析患者肢体远端、近端的肌力、肌肉萎缩分布，深浅感觉、腱反射及病理征，以及有无肌束震颤及姿势性震颤等；患者有无舌肌纤颤、萎缩及咽反射减弱等球部症状，并观察男性乳房发育表现。完善血清学检查，包括磷酸肌酸激酶及磷酸肌酸激酶MB同工酶检查，性激素检查包括睾酮、泌乳素及卵泡刺激素；完善神经电生理检查，包括运动、感觉神经传导、肌电图等；完善作为确诊金标准的基因检测。全面寻找能帮助我们鉴别及确诊的证据，使患者尽早诊断、尽早干预，从而改善疾病预后，提高患者生存质量。患者女儿近期有备孕意愿，进行孕前遗传咨询，完善基因检测提示为KD携带者。KD作为遗传性神经肌肉变性疾病，缺乏特异性的治疗方法，但早期确诊并提供必要的遗传咨询以及随着第三代试管婴儿技术的成熟，从生物遗传学的角度帮助选择生育健康的后代，减少患儿的出生，对减轻家庭及社会负担意义重大[9,10]。
钟仁豪，郑昆文，张杰，等.易误诊为运动神经元病的肯尼迪病1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-03-22）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e01034.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
