患者，女性，28岁，2011年初开始出现自语自笑、问东答西，2011年3月曾在本院诊断"精神分裂症"，予"利培酮2.0~2.5 mg/d、苯海索2 mg、每日2次"治疗，服药后症状稍改善。近年来患者坚持服药，仍偶有自语自笑，尚能坚持完成学业和实习。2019年始患者自笑、乱语等症状较前加重，脾气大、偶有打砸物品等冲动行为，懒散、无法坚持工作。作息欠规律，体重增加明显（近5年增加20 kg）。于2021年3月8日入住本院。
患者体型肥胖（身高1.65 m，体重82.2 kg，BMI 30.19 kg/m2），余体格检查无特殊。入院后检查血脂：甘油三酯2.03 mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇1.03 mmol/L↓；性激素示：泌乳素129.46 ng/ml↑（参考值5.18~26.53 ng/ml），睾酮64.70 ng/dl↑（参考值12.33~59.48 ng/dl）；余项血生化及辅助检查结果无特殊。
根据ICD-10诊断标准，诊断：精神分裂症。
停利培酮，使用布南色林8~20 mg/d，丙戊酸钠500 mg、每日1次改善症状。
出院后随访12个月，患者病情控制好，体重（73.0 kg）、BMI（26.81 kg/m2）、泌乳素（24.11 ng/ml，正常范围内）、睾酮（47.02 ng/dl，正常范围内）等情况均较前明显改善，能坚持打零工，部分社会功能得到恢复，减轻了家庭照料负担。
精神心理科
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精神分裂症是一种常见的慢性精神疾病，好发于青壮年，症状多样，涉及感知觉、思维、情感、行为和认知等多方面的障碍。抗精神病药物是治疗精神分裂症最主要的方法，但易导致肥胖、糖脂代谢紊乱、高泌乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）等多种代谢障碍，进而导致月经紊乱（闭经）、溢乳、性功能改变、骨质疏松等不良后果，降低患者治疗依从性，最终影响疾病的治疗及转归。本文报道1例长期服用利培酮后出现明显体重增加、高泌乳素血症的女性精神分裂症患者，更改治疗方案为布南色林后，其症状、药物不良反应及社会功能均得到有效改善，旨在为本病的治疗提供一定参考。
患者，女性，28岁，无业人员，未婚，2021年3月8日前来就诊。
主诉：缓起自语自笑、言行怪异10年。
现病史：患者母亲代诉，2011年初患者就读大一时开始出现言行异常，主要表现为：在课堂上无故自语自笑或哭闹，问东答西，扰乱课堂秩序；稍有不顺心就生气、骂人；懒散，不洗漱、不换洗衣服。患者父母遂于2011年3月底带其至我院门诊就诊，考虑诊断"精神分裂症"，予"利培酮2.0~2.5 mg/d、苯海索2 mg、每日2次"治疗，服药后患者上述症状改善。近年来患者一直坚持服药，仍偶有自语自笑，尚能坚持完成学业和实习。2015年患者大学毕业后曾跟随母亲在酒店打工，不能坚持，后回家开杂货店，初时做事尚积极，后偶尔帮忙。2019年始患者自言自语、问东答西较前逐渐加重，时有怪异行为；在家时脾气较大、对家人发火、打砸东西。2021年3月8日为进一步诊治，患者在家属陪同下前来我院就诊，门诊拟"精神分裂症"收住我科。自起病以来，患者无发热、头痛等不适，无抽搐、晕厥、意识丧失等。大小便正常，饮食好，喜吃零食，近日作息昼夜颠倒，2015年后体重增加约20 kg。
既往体健，否认有严重躯体疾病史，否认烟酒、毒物及疫水接触史。从小任性，较孤僻，不擅长交朋友。余既往史、个人史、月经史、婚姻生育史、家族史无特殊。
精神状况检查：患者仪表整洁，年貌相符，意识清晰，定向力准确，对答欠切题，表情稍显呆板，自知力部分存在。否认错觉、幻觉及感知觉综合障碍。既往有可疑被跟踪感，目前否认被害妄想、关系妄想、被控制感等。思维散漫明显，联想松弛，逻辑性欠缺，注意力欠集中，理解力欠佳，记忆力减退，计算力尚可。情感反应平淡，情绪平稳，偶感自卑、有消极想法，否认自语、自笑，否认既往持续的情感高涨及低落史。意志活动减退，兴趣下降，无生活目标，多数时候无所事事，本能活动可，懒散、日常生活能自理。既往有冲动、毁物行为，目前否认自伤、自杀想法及行为。
体格检查：体温36.5℃，脉搏81次/min，呼吸20次/min，血压118/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高165 cm，体重82.2 kg，BMI 30.19 kg/m2。心肺腹及神经系统体格检查未见明显异常。
完善相关检查：心电图示窦性心律，正常ECG，QT/QTc 406/444 ms；血脂示甘油三酯2.03 mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇1.03 mmol/L↓，余项无异常；性激素六项示垂体泌乳素129.46 ng/ml↑（参考值5.18~26.53 ng/ml），睾酮64.70 ng/dl↑（参考值12.33~59.48 ng/dl），余项无异常；血常规、电解质（血清钙2.32 mmol/L）、空腹血糖、肝功能、肾功能、β-HCG、甲状腺功能三项无异常；HIV+TP、乙肝三对+丙肝抗原阴性；脑电图示轻度异常脑电图及脑电地形图；头部MRI平扫无明显异常；尿常规示白细胞酯酶2+，余项无异常；大便常规无明显异常。
根据ICD-10诊断标准，初步诊断：精神分裂症。症状标准：患者青年女性，病史中存在自语自笑，行为怪异，认知受损，情感平淡，懒散，意志活动减退。病程标准：持续性病程10年。严重程度标准：社会功能受损，工作能力下降，自知力部分存在。排除标准：病前无诱因，体格检查及神经系统检查未见明显异常，无使用精神活性物质的证据，结合实验室及影像学检查，暂可排除器质性、躯体疾病及精神活性物质所致精神障碍。患者表现懒散、自语自笑，偶有脾气大、消极想法，但自诉情绪整体平稳，否认既往存在持续的情感高涨及低落史，暂排除双相情感障碍。
入院后检查提示血脂稍高、泌乳素及睾酮高，因患者体型肥胖，月经尚规律，无明显溢乳，嘱患者低脂饮食，定期复查血脂、性激素等。住院期间将利培酮逐渐减量至停用，换用布南色林片（起始剂量4 mg、每日2次，逐渐加量至目标剂量20 mg/d）改善精神病性症状，因未发现明显锥体外系不良反应，遂停用苯海索，结合物理治疗、心理治疗。更换治疗方案后，患者未诉特殊不适，自语自笑、发脾气次数减少，睡眠、生活懒散较前稍有改善，饮食可，二便正常。
2021年4月6日复诊：患者坚持服用布南色林8 mg、每日1次+12 mg、每晚1次，自语、脾气大较前改善，情绪尚平稳，体重80.3 kg，BMI 29.49 kg/m2。心电图示心率63次/min，临界ECG，QT/QTc 412/421 ms；血脂示甘油三酯2.14 mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇0.98 mmol/L↓，余项无异常；性激素六项示垂体泌乳素74.15 ng/ml↑，睾酮51.18 ng/dl（参考值12.33~59.48 ng/dl）余项无异常；血常规、肝肾功能、电解质（血清钙2.35 mmol/L）、空腹血糖无异常。
此后，患者每隔1~3个月定期至门诊随诊，病情整体平稳，家属反映患者仍偶有情绪不稳定，有数次突起无故发脾气、稍显激惹，门诊建议加用碳酸锂缓释片300 mg、每日1次，因患者诉服药后手抖明显而拒绝服用碳酸锂，遂换用丙戊酸钠缓释片500 mg、每日1次稳定情绪（使用该药前已对患者及家属行详细知情告知）；复查患者垂体泌乳素及睾酮均较前逐渐下降，嘱其清淡饮食、适当运动。2021年9月30日门诊随诊：目前规律服用布南色林8 mg、每日1次+12 mg、每晚1次、丙戊酸钠500 mg、每日1次，病情整体趋于平稳，未再无故大发脾气，与人接触较前改善，偶外出社交、能与家人一起外出散步等，喜食零食、但尚能控制，在家帮忙做家务，适当参加体育锻炼，体重较前下降（75.5 kg，BMI 27.73 kg/m2），复查结果：垂体泌乳素38.26 ng/ml↑（参考值5.18~26.53 ng/ml），睾酮49.37 ng/dl（正常范围内），心电图、血脂、血常规、肝肾功能、电解质（血清钙2.25 mmol/L）结果未见明显异常。
2022年3月11日门诊随诊：坚持服用布南色林8 mg、每日1次+12 mg每晚1次，丙戊酸钠500 mg、每日1次，自诉目前情绪平稳，否认自语自笑、脾气大等，认为药物对自己有帮助，愿意配合治疗，但与家人的亲密感仍稍缺乏，能坚持打零工，偶在家里的烟酒铺帮忙进行简单的上货、收银工作，偶尔跑步锻炼身体。月经规律，体重较前稍下降（当前为73.0 kg，BMI 26.81 kg/m2），患者本人及家属对于患者目前状态均较满意。复查结果：垂体泌乳素24.11 ng/ml（正常范围内），睾酮47.02 ng/dl（正常范围内），心电图、血脂、血常规、肝肾功能、电解质（血清钙2.31 mmol/L）结果未见明显异常，历次随访情况见表1。
各随访节点体重、BMI和泌乳素水平比较
各随访节点体重、BMI和泌乳素水平比较
| 指标 | 基线 | 1月末 | 6月末 | 12月末 |
|---|---|---|---|---|
| 身高（m） | 1.65 | 1.65 | 1.65 | 1.65 |
| 体重（kg） | 82.2 | 80.3 | 75.5 | 73.0 |
| BMI（kg/m2） | 30.19 | 29.49 | 27.73 | 26.81 |
| 泌乳素（ng/ml） | 129.46 | 74.15 | 38.26 | 24.11 |
抗精神病药物是治疗精神分裂症最主要的方法。然而长期服用药物，尤其是奥氮平、氯氮平、利培酮等第二代抗精神病药（second generation antipsychotics，SGAs）致使精神分裂症患者出现肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、糖耐量异常、糖尿病、高泌乳素血症、心脑血管疾病等并发症的概率远远高于普通人群。且患者病程越长、服药时间越长，代谢紊乱的发生率就越高，罹患代谢综合征、冠心病、卒中等心脑血管疾病的风险越高，导致患者依从性欠佳、疾病预后不良，甚至增加死亡风险[1]。
本例患者曾长期使用利培酮2 mg/d控制精神病性症状，患者出现明显的体重增加（近5年增重20 kg）、泌乳素升高，考虑与长期服用抗精神病药物、不良生活习惯、高热量饮食有关。高泌乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）是抗精神病药常见的不良反应之一，其可能机制如下：神经递质多巴胺可抑制性调控垂体前叶分泌泌乳素的过程，抗精神病药物阻断结节漏斗部的多巴胺D2受体后，导致泌乳素的分泌抑制被破坏，从而引起HPRL[2]。
此外，患者曾出现过较明显锥体外系不良反应，且长期使用盐酸苯海索会加重认知损害。综上，该患者的药物治疗方案可进一步优化，考虑换用对体重增加、泌乳素升高影响较小的抗精神病药物，如布南色林、鲁拉西酮、阿立哌唑等。证据显示[3,4,5]，布南色林对多巴胺（dopamine，DA）D2、D3受体和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）2A受体有较高的亲和力，提示其能较好地改善精神分裂症的阳性症状，具有良好的认知/阴性症状改善作用，同时由于布南色林对5-TH2C、肾上腺素能（adrenergic）α1、组胺（histamine，H）H1、毒蕈碱（muscarinic，M）M1和M3等受体亲和力较低，其发生体重增加、代谢异常、过度镇静、抗胆碱能等不良反应等的风险较低。此外，相比氟哌啶醇、利培酮、奥氮平及舒必利等药物，布南色林具有较高的脑/血浆药物浓度比（brain/pituitary，B/P），提示该药更容易透过血脑屏障进入脑实质发挥作用，在治疗剂量能够达到有效的纹状体D2占有率，同时维持较低的垂体D2占有率，因此较少影响泌乳素分泌。该患者换用布南色林后显示出较好的临床获益：在12个月的随访中，患者精神病性症状得到较好控制，且体重增加、泌乳素升高等药物相关的不良反应减轻甚至消失，能部分回归社会、坚持打工，这些都可能与布南色林的上述药理学特性有关。因患者脾气大、易激惹而合用心境稳定剂稳定情绪（由于患者无法耐受碳酸锂，在充分知情同意之后选择使用丙戊酸钠500mg 、每日1次），考虑到该药不适宜长期用于育龄期女性，需在后续的随访中进一步评估风险和获益，如病情持续稳定可考虑逐渐停用丙戊酸钠。
《中国精神分裂症防治指南（第二版）》[6]指出精神分裂症的全病程治疗目标包括：控制症状，预防复发，提高治疗依从性，促进患者的功能水平和生活质量持续改善。此案例也提示我们，在最初为患者制定个性化治疗方案时，需充分考虑药物的疗效及安全性，在帮助患者控制症状的同时，应尽量避免长期服用抗精神病药物可能出现的不良反应，如镇静、泌乳素升高、代谢紊乱、锥体外系症状等。对于具有代谢障碍高风险的患者群体，尤其是年轻女性患者，应尽量避免使用奥氮平、利培酮等可能导致体重增加、泌乳素升高出现的抗精神病药，可优先选择对代谢影响较小的抗精神病药物，如布南色林、鲁拉西酮、阿立哌唑等，以减少抗精神病药物所致代谢综合征的发生，利于提升患者治疗依从性，为其带来更多的临床获益。希望本案例能给临床研究者提供一些思路及参考。
唐慧，向小军，陈晋东，等.换用布南色林后精神分裂症患者高泌乳素血症改善1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-04-11）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e01098.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
