患者，男，65岁。发现左颌下肿物半年，无明显症状，于2个月前肿物增大，当地医院行颈部彩超提示左侧颌下腺内及颌下多发淋巴结肿大；左侧颈部多发淋巴结肿大；右侧颈部及右侧颌下多发淋巴结存在。患者于2020年5月25日就诊于本院。
于左侧颌下可触及数枚大小1.0 cm~3.0 cm的实性肿物，相互融合，边界尚清。
查血常规，外周血，淋巴结切除活检，免疫组化检查及FISH检测，最终诊断为滤泡性淋巴瘤（FL）Grade3B（高级别FL Bcl-2、Bcl-6、C-myc基因重排）。
入院后行左颌下淋巴结切除术，术后给予R-CTOEP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春地辛、多柔比星脂质体、依托泊苷、氢化泼尼松），R-EPOCH方案（利妥昔单抗、依托泊苷、氢化泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）化疗，同时辅以保肝止吐药。
患者末次出院行PET/CT评估疗效为CR，后经电话随访，患者目前生存状态佳。
病理科；血液科
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滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）起源于生发中心B细胞，在我国占所有非霍奇金淋巴瘤的4%~8%，大部分患者存在Bcl-2重排的遗传学改变[1]。FL组织学分级根据中心母细胞/高倍视野的平均数量分级为1、2、3A和3B，其中FL1-3A级为惰性类型，也有文献认为FL-3A级的治疗应个体化。而FL-3B级被认为是侵袭性淋巴瘤，其应按弥漫大B细胞淋巴瘤进行治疗[2]。本文报道1例伴Bcl-2、Bcl-6及C-myc基因重排的FL，旨在提高对本病的认识。
患者，男，65岁。发现左颌下肿物半年，无明显症状，于2个月前肿物增大，当地医院行颈部彩超提示左侧颌下腺内及颌下多发淋巴结肿大；左侧颈部多发淋巴结肿大；右侧颈部及右侧颌下多发淋巴结存在。患者于2020年5月25日就诊于本院。行体格检查于左侧颌下可触及数枚大小1.0 cm~3.0 cm的实性肿物，相互融合，边界尚清。患者既往体健。入院后于2020年5月29日在全麻下行左颌下淋巴结切除术。
病理检查：送检不整形组织一块，大小3.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，沿最大径打开，切开见一结节，结节直径2 cm，结节切面灰白、质软，与周围组织界不清。镜下观察：淋巴结正常结构消失，代之以大小不等的结节，结节内大淋巴样细胞弥漫分布。免疫表型：CD3（−）、CD20（+）、CD10（+）、Bcl-2（+）、Bcl-6（+）、CD21（滤泡树突状细胞+）、Ki67（阳性指数约50%）、MUM1（−）、CD30（−）、p53（部分+）。分子病理结果：EBER（−）、Bcl-2基因重排、Bcl-6基因重排、C-myc基因重排（图1）。
病理诊断：FL Grade3B（高级别FL伴Bcl-2、Bcl-6、C-myc基因重排）。
患者入院完善各项检查后，于2020年5月29日全麻下行左颌下淋巴结切除术，术后1周后行R-CTOEP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春地辛、多柔比星脂质体、依托泊苷、氢化泼尼松）化疗1个周期，并行腰穿鞘注化疗1次，化疗效果佳，肿大淋巴结较前明显缩小，未出现明显的不良反应。2020年8月5日入院后给予R-EPOCH方案化疗1个周期，并行腰穿鞘注化疗1次。2020年8月5日入院后行颈胸腹盆PET/CT评估疗效为CRu（未确认的完全缓解），随后行R-EPOCH方案化疗1个周期，并行腰穿鞘注化疗1次。2020年9月7日入院后行PET/CT评估疗效为CMR（完全代谢缓解），给予R-EPOCH方案化疗1个周期，并行腰穿鞘注化疗1次。之后分别于2020年9月29日、2020年10月26日行R-EPOCH方案化疗2个周期。2020年11月23日入院后行PET/CT评估疗效为CMR，之后行R-EPOCH方案化疗1个周期。2021年1月4日入院后给予R-CTOP方案化疗1个周期。2021年3月23日入院行PET/CT评估疗效为CR（完全缓解），之后给予利妥昔单抗维持治疗1个周期。随后分别于2021年7月6日、2021年10月26日、2022年2月17日及2022年6月21日行利妥昔单抗巩固治疗。
患者术后确诊后行8个周期的化疗、1个周期利妥昔单抗维持治疗及4个周期利妥昔单抗巩固治疗，行PET/CT评估疗效为CR，后经电话随访，患者目前生存状态佳。
FL是生发中心B细胞发生的淋巴瘤，FL的诊断主要基于包括形态学和免疫组化检查在内的组织病理学检查，必要时参考流式细胞术及细胞遗传学检查结果，FL肿瘤细胞表面表达泛B细胞的标志物。免疫组化检查常选用CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl-2、Bcl-6、CD21、CD23、cyclin D1。此外，对于FL-3级的患者，要检查MUM-1，MUM-1/IRF4常见于FL-3B级或FL伴DLBCL转化患者，常累及韦氏环，临床表现为侵袭性，但对化疗反应良好[2]。在日常工作中，完整切除的淋巴结组织，常由于固定时组织未切开，使淋巴结中央固定不佳，结构不清，影响免疫组化的表达效果，对诊断造成了困扰，因此对于完整切除的淋巴结组织，应当充分切开后进行固定。对于无法进行切除活检的病例，应进行粗针穿刺活检以明确病理诊断。本例患者老年男性，入院后行淋巴结切除术，肿物呈结节状生长，术中冰冻考虑非霍奇金淋巴瘤可能性大，随后进行石蜡切片，完善免疫组化检查，镜下示淋巴结正常结构消失，代之以大小不等的结节，结节内大淋巴样细胞弥漫分布。结合免疫组化结果，提示大细胞为生发中心B细胞来源，CD21免疫标记提示部分区域滤泡树突状细胞残留，诊断非霍奇金淋巴瘤，倾向高级别FL。随后我们又进行了Bcl-2、Bcl-6及C-myc FISH检测，结果显示，Bcl-2基因重排、Bcl-6基因重排、C-myc基因重排，最终经全科会诊，诊断FL Grade3B（高级别FL伴Bcl-2、Bcl-6、C-myc基因重排）。
Bcl-2、Bcl-6及myc FISH检测有利于双重打击淋巴瘤（double-hit lymphoma，DHL）及三重打击淋巴瘤（triple-hit lymphoma，THL）的检出，研究表明myc、Bcl-2和Bcl-6共同重排增加了其对标准化疗方案的耐药性。另一项研究表明，对于DHL/THL患者，R-CHOP组的2年和4年无进展生存率分别为40%和28%，而强化化疗组为57%和52%（P=0.063），总生存率（OS）无差异，由此可见强化诱导方案可以使其获得更好的无进展生存（PFS），但对总生存（OS）无明显改善，因此对所有侵袭性B细胞淋巴瘤进行FISH检测是值得提倡的[3,4]。THL较为罕见，研究表明，大多数THL病例，对常规化疗反应差，90%以上的患者治疗后进展为复发难治性疾病，OS率很低，因此能够及时检出THL，对于患者的预后预测及治疗方案的选择具有重要意义。但值得一提的是尽管同时存在Bcl-6重排，但THL患者的预后仍与myc/Bcl-2 DHL患者相似[5]。有研究发现，R-DA-EPOCH与R-CHOP方案相比完全应答率更高，可以显著降低疾病进展率，且不良反应也比其他强化诱导方案小，因此许多研究中心将本方案作为DHL/THL的首选诱导方案[6]。
FL很少出现myc、Bcl-2和/或Bcl-6重排，称为双打击滤泡性淋巴瘤（double-hit follicular lymphoma，DHFL）或三打击滤泡性淋巴瘤（triple-hit follicular lymphoma，THFL）。1992年，Yano等[7]首次报道了1例DHFL，在1例非转化FL患者中偶然发现了myc重排。研究发现，与其他细胞遗传学改变相比，诊断时myc基因重排或myc基因扩增与总生存率在统计学上呈负相关[8]。并且在治疗方面，Miao等[9]描述了7例晚期DHFL患者，其中一半患者接受了与DHL方案相似的治疗方案，如da-EPOCH-R方案，结果表明，此类患者对治疗有更好的反应，与接受R-CHOP或其他用于治疗低级别或惰性淋巴瘤的方案的患者相比，获得完全缓解的可能性更大。有研究认为，DHFL的预后比经典FL更差，因此有必要对此类患者进行明确诊断，并进行进一步研究[10]。我们建议在FL的诊断过程中进行Bcl-2、Bcl-6及myc FISH检测。本例患者经FISH检测，确诊为FL Grade3B（高级别FL伴Bcl-2、Bcl-6、C-myc基因重排），于手术治疗后行R-CTOEP方案1个周期、R-EPOCH方案6个周期、R-CTOP方案1个周期及利妥昔单抗5个周期。末次出院时患者一般状况佳，KPS评分80分，经电话随访，患者目前生存状态佳。
综上所述，在日常工作中，FL的诊断主要基于形态学和免疫组化检查，FL很少出现myc、Bcl-2和/或Bcl-6重排，其预后比经典FL更差，对于此类病例，我们应该尽早作出明确诊断，因此，对于FL患者，建议普遍进行Bcl-2、Bcl-6及C-myc FISH检测，这将有助于准确地诊断和精准的治疗。
张红玲，白中元，郗彦凤.伴Bcl-2、Bcl-6及C-myc基因重排的滤泡性淋巴瘤1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-04-18）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e01153.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
