患儿，男，7岁。因"发现面色及口唇发绀6年"入院，患儿6年前重症肺炎恢复后出现口唇、四肢末梢发绀，无指端肥大，且吸氧不能改善，日常活动无受限。
面部、口唇、四肢末梢发绀，无肝脾肿大。
血常规示血红蛋白升高，血气分析示高铁血红蛋白明显升高，基因序列分析结果示CYB5R3基因6号外显子c.535G>A和3号外显子c.182G>A复合杂合突变。
完善检查，依据辅助检查及临床症状体征，考虑为先天性高铁血红蛋白血症，因患儿无症状未予特殊治疗，待基因结果回示明确诊断后给予口服维生素C治疗。
口服维生素C后口唇及四肢末梢发绀症状减轻。
血液肿瘤科；呼吸科
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通常情况下血红蛋白中铁存在形式为亚铁。高铁血红蛋白MetHb是血红蛋白的一种形式（辅基血红素中的亚铁被氧化为3价铁），这种异常形式的血红蛋白会导致组织低氧血症和发绀[1]。获得性高铁血红蛋白血症的病例相当常见，是继发于某些药物、毒物引起的氧化应激暴露。相比之下，先天性高铁血红蛋白血症相对罕见。先天性高铁血红蛋白血症患者出生时体内就有高水平的高铁血红蛋白，可以出现发绀症状，也可以不出现任何症状和体征。在没有任何重大心肺疾病的情况下，如果患者出现持续性低氧血症，排除获得性高铁血红蛋白血症，应考虑存在先天性高铁血红蛋白血症[2]。现报道1例本院确诊为先天性高铁血红蛋白血症患儿的临床表现及辅助检查结果，旨在提高临床医师对本病的认识。
患儿，男，7岁。因"发现面色及口唇发绀6年"于2022年7月入院，患儿6年前重症肺炎恢复后出现面色、口唇及四肢末梢发绀，无指端肥大，不吸氧状态下经皮血氧饱和度降低，约90%，病初考虑为重症肺炎所致，给予雾化对症支持治疗1年左右。复查胸部CT示肺炎恢复，但患儿发绀及低氧血氧未改善，且吸氧后发绀症状及低氧血症仍不能改善。自发病至今无活动受限，生长发育基本正常。现不吸氧状态下经皮血氧饱和度维持在85%左右。
个人史、既往史、预防接种史：患儿足月顺产，G1P1，本患儿为试管婴儿，父母体健，非近亲婚配，无家族遗传病史，有1妹妹，体健。2016年2月患儿因呼吸衰竭、腺病毒肺炎在本院住院治疗，2016年9月行"房间隔缺损修补术"。患儿生后按计划规律接种疫苗，无疫苗接种不良反应。
体格检查：脉搏92次/min，呼吸21次/min，血压111/64 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），经皮血氧饱和度85%，发育正常，营养中等，神志清，精神可，呼吸平，颜面部及双手足末梢发绀，浅表淋巴结未触及，咽无充血，双扁桃体无肿大，颈软，无抵抗，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心音有力，律齐，心率92次/min，心瓣膜各听诊区未闻及杂音，腹部体格检查及神经系统体格检查未见异常。
动脉血气分析：氧分压89.5 mmHg，二氧化碳分压36.9 mmHg，氧饱和度96.2%，乳酸1.4 mmol/L，总血红蛋白16.6 g/dl，氧合血红蛋白63%，高铁血红蛋白35.7%，还原血红蛋白2.5%，碳氧血红蛋白−1.2%，余正常。
血常规：白细胞5.56×109/L，红细胞5.28×1012/L，血红蛋白151 g/L，血小板291×109/L，红细胞平均体积86.4 fl，平均血红蛋白量28.6 pg，平均血红蛋白浓度331 g/L，余正常。网织红细胞计数86.59×109/L，网织红细胞百分比1.64%。
血红蛋白电泳：血红蛋白A 97.4%，血红蛋白A2 2.6%，血红蛋白F、血红蛋白S、血红蛋白C、血红蛋白E、血红蛋白D、血红蛋白H未检出；促红细胞生成素30.41 mIU/ml；肝肾功、心肌酶、电解质、免疫功能未见异常；乙肝5项、感染3项正常；尿便常规及凝血功能正常。
胸部CT：左肺上叶透亮度局限性增高。心脏超声：左室假腱索。腹部CT：全腹CT平扫增强未见明显异常。腹部超声：肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、肾脏未见明显异常，目前未见典型肠套叠声像图，目前可见阑尾显示，未见明显肿胀，未见包块或脓肿，腹腔内未见明显肿大淋巴结，门静脉、肠系膜上静脉及脾静脉未见明显异常。
基因检测结果：本研究通过医院医学伦理委员会批准，在患儿监护人知情同意的前提下采集患儿及其父母静脉血各2 ml，送某公司进行全外显子测序。基因序列分析结果示患儿CYB5R3基因6号外显子c.535G>A和3号外显子c.182G>A复合杂合突变。母亲CYB5R3基因6号外显子c.535G>A杂合突变，3号外显子无突变。父亲6号外显子无突变，3号外显子c.182G>A杂合突变（图1）。
患儿有明显皮肤黏膜发绀症状，发绀程度与呼吸困难不相符，心肺查体未见明显异常，血气分析示高铁血红蛋白含量明显升高，全外显子测序示CYB5R3基因复合杂合突变，故明确诊断为先天性高铁血红蛋白血症。
鉴别诊断方面，患儿有明显发绀症状，需与呼吸及循环系统疾病（如青紫型先天性心脏病）相鉴别，本患儿无明显活动受限，心肺查体未见异常，且胸部CT及心脏超声均未见明显异常，故可排除此类疾病。本患儿存在发绀症状，且高铁血红蛋白含量明显升高，需与获得性高铁血红蛋白血症及血红蛋白M相鉴别，详细追问病史，患儿无药物及毒物接触史，故可除外获得性高铁血红蛋白血症。因患儿血红蛋白电泳未见异常血红蛋白，且基因结果示存在CYB5R3基因复合杂合突变，故可以排除血红蛋白M病。
入院后给予吸氧支持治疗，但患儿经皮血氧饱和度不能得到改善（吸氧前后，经皮血氧饱和度均为85%左右），查胸部CT及心脏超声排除心肺重大疾病，查腹部增强CT及腹部血管超声排除血管畸形，血气分析示患儿高铁血红蛋白含量明显升高（为35.7%），详细追问病史，排除患儿毒物及化学药物接触史，考虑为先天性高铁血红蛋白血症，故完善基因检查后办理出院。
待基因结果回示确诊为先天性高铁血红蛋白血症（Ⅰ型），给予口服维生素C 500 mg/d，口服半个月后口唇及黏膜发绀症状好转。
高铁血红蛋白血症可分为2大类：先天性和获得性。这种疾病的确切发病率目前尚不清楚。获得性高铁血红蛋白血症可继发于接触各种毒素或氧化剂，如：化学药物（磺胺类、苯胺和硝酸苯等），接触到的毒物（油漆、染料、印染油墨和香精等），摄食污染硝酸盐或亚硝酸盐的水、蔬菜以及产气荚膜杆菌败血症等。
先天性高铁血红蛋白血症是遗传缺陷所导致，是一种常染色体隐性遗传病。NADH细胞色素B5还原酶（NADH-Cytb5R）缺乏是先天性高铁血红蛋白血症最常见原因[1,2]。该酶负责将高铁血红蛋白还原为血红蛋白，其基因定位于22号染色体长臂（22q13）[3,4,5]。NADH细胞色素B5还原酶在体内存在2种形式：一种为可溶型，主要存在于红细胞内；另一种为膜结合型，存在于各种组织中。故先天性高铁血红蛋白有2种类型：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型又称红细胞型，酶缺陷仅限于红细胞内，临床表现为发绀，无神经系统障碍。Ⅱ型又称全身型，酶缺乏存在于所有组织中，常在6~9月发病，可表现为智力迟钝、神经系统并发症，甚至死亡[6,7]。基因分析结果显示，先天性高铁血红蛋白血症Ⅰ型主要与基因突变有关，而Ⅱ型与基因无义突变和缺失有关[3,4]。本例患儿基因分析为2个杂合突变，分别位于6号外显子和3号外显子，均为错义突变，与先前报道一致。
血红蛋白M是先天性高铁血红蛋白的另一个原因。血红蛋白M是血红蛋白中珠蛋白链发生突变所引起，属于常染色体显性遗传[8]。血红蛋白变异体是珠蛋白肽链中有变异氨基酸的高铁血红蛋白，其产生不是因为红细胞酶的还原系统发生了障碍，而是珠蛋白肽链上某些与血红素中铁离子结合的氨基酸发生了替换，使血红素固定在高铁状态。Fe3+可引起血红蛋白结构改变，与氧几乎没有亲和力，从而降低红细胞携氧能力导致组织缺氧，氧合曲线左移，造成功能性贫血和血红蛋白氧合障碍，故应用氧气治疗亦无法改善缺氧状况。血红蛋白M病的临床表现以皮肤、黏膜出现发绀为主，发绀往往呈先天性，与劳累程度无关，此病患儿血中高铁血红蛋白含量一般不超过30%[9]。
高铁血红蛋白血症患者的症状取决于血液中高铁血红蛋白含量的严重程度。血中高铁血红蛋白<3%，可无任何症状及体征；高铁血红蛋白处于3%~15%时，一般无发绀症状；高铁血红蛋白处于15%~30%时，出现发绀症状，血液呈巧克力色；高铁血红蛋白处于30%~70%时，患者可出现呼吸困难、头痛、疲劳、无力、眩晕、晕厥症状；高铁血红蛋白>70%时，出现死亡[2]。先天性高铁血红蛋白血症患者可耐受高铁血红蛋白含量达40%，除有发绀症状而无其他明显不适[2,10]。本例患儿血气分析示高铁血红蛋白含量为35.7%，除有皮肤、黏膜发绀外，日常活动无受限。本例患儿提示我们，以后在临床工作中，若遇到皮肤黏膜发绀患者，排除心肺异常疾病，且吸氧不能改善患者发绀及经皮血氧饱和度情况下需考虑高铁血红蛋白血症可能。
高铁血红蛋白血症的治疗应依据患者病因、症状及血液中高铁血红蛋白含量。在获得性高铁血红蛋白病例中，去除病因是第1步。亚甲蓝是治疗严重高铁血红蛋白血症的首选。但对于血红蛋白M、葡萄糖6磷酸酶缺乏和先天性高铁血红蛋白Ⅱ型的患者，其效果有限[1,2]。维生素C和核黄素也可被视为治疗方法，高压氧治疗和交换输血治疗主要用于严重病例。
冀亚赛，翟素花，毛彦娜，等.先天性高铁血红蛋白血症1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-04-20）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e01194.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
