患儿，女性，4岁5月龄，以"无主动发音，反应迟"为代主诉入院。患儿1岁会翻身，2岁会独坐，3岁余会独走，因"发育迟缓"于当地间断康复治疗，效果不佳。现语言、认知、运动均明显落后，为进一步诊疗前往本院。
特殊面容，额头宽，小眼裂，眼距宽，高鄂弓，切牙齿脱落，牙釉质发黑，双手手纹异常（纹路表浅），头颈部易向左侧歪，手脚纤长，掌指关节活动受限，双下肢不等长。肌张力减退、运动障碍、吞咽障碍、言语障碍、认知障碍等。
外周血染色体核型+基因检测。患儿外周血染色体核型分析：46，XX，der（13）t（13；15）（q34；q24）mat。外公、大姨、二姨、妈妈染色体核型均为13,15号染色体平衡易位携带者，表型正常。推测母源13号和15号染色体长臂平衡易位导致患儿发生非平衡易位，造成患儿15号染色体长臂部分重复，13号染色体部分缺失。完善基因测序结果显示患儿13号染色体q34处缺失，包含CHAMP1基因（OMIM：616327）的全部。15号染色体15q25.1-q26.3r重复，涉及100个蛋白编码基因。
入院后给予运动训练、手功能训练、行为观察和治疗、认知知觉功能障碍训练、计算机言语疾病矫治、音乐治疗等综合康复治疗，并辅助小儿智力糖浆治疗。
经过5疗程综合康复治疗，进步缓慢。
儿科；康复科；神经内科；遗传代谢科
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患儿，女性，4岁5月龄，以"无主动发音，反应迟"为代主诉于2022年2月前往河南省儿童医院儿童康复科就诊。患儿1岁会翻身，2岁会独坐，3岁余会独走，因"发育迟缓"于当地间断康复治疗，效果不佳。现语言、认知、运动均明显落后，四肢肌张力低（无主动发音，会无意识发"baba"音，会表示欢迎再见，会指认自己五官，不会辨识颜色，不能分辨大小、形状。反应迟钝，叫名反应欠灵敏，与人目光交流时间短，偶能执行简单指令（如关门，指灯），理解能力欠佳。无刻板动作。不会用勺子吃饭，吞咽慢，会示意大小便，不会穿脱衣服、鞋子，不会指尖捏物，双手抓物不牢，不会从俯卧位翻身至仰卧位，会爬，不协调。不会独自上下楼梯，不会双脚跳，不会独自蹲起，独走不稳，走路姿势异常，行走步基宽，骨盆旋转不良）。母孕期血糖、血压、甲状腺未诉异常。否认毒物、药物接触史。患儿系第3胎第1产，孕足月，顺产，生后身体青紫，进行抢救，出生体重为2.35 kg。母前两胎孕早期均自然流产，母孕早期有先兆流产及保胎史，孕期唐氏筛查高风险、后行无创DNA未见异常，NT正常，四维彩超未做。
入院体格检查：身高105 cm，体重16 kg，头围50 cm，毛发稀黄。特殊面容，额头宽，小眼裂，眼距宽，高鄂弓，切牙齿脱落，牙釉质发黑，双手手纹异常（纹路表浅），头颈部易向左侧歪，颈部未触及明显硬结。手脚纤长，掌指关节活动受限，双下肢不等长，左下肢较右下肢短约1 cm，立位髋关节右侧髂前上棘较左侧高1~2 cm，脊柱胸腰段向左侧歪斜。心肺腹未见异常。
血常规、肝肾心功、丙酮酸、乳酸、同型半胱氨酸、甲状腺功能、血、尿代谢筛查均未见异常。头颅磁共振成像（magnetic resonancei maging，MRI）平扫示双侧额颞部蛛网膜下腔略宽，内部血管流空信号稍多，双侧眼眶外侧壁及周围软组织内见多发迂曲线状异常信号。右额叶点状FLAIR稍高信号--髓鞘发育不良；左顶叶片状FLAIR高信号，考虑脱髓鞘改变（图1A~C）。脑干诱发电位示ABR：左侧70dB Ⅲ-V峰间期>I-Ⅲ峰间期，V波波幅<I波波幅1/2波形差，Ⅲ波波幅明显低，波形较差，右侧70dB各波潜伏期及峰间期均正常，V波波幅<I波波幅1/2波形差，Ⅲ波波幅明显低，波形较差，双侧阈值20dB；ASSR：双侧阈值20dB；FVEP：双侧未见明显异常。心脏彩超：房间隔缺损Ⅱ型，二尖瓣少量返流。双手正位片：双侧拇指远节指骨骨骺形态欠佳（图1D）。双髋关节正位片：未见明显异常。24小时视频脑电图：正常。精神科B类量表评定：运动相当于18个月龄，社会适应相当于18月，智力相当于11月，原始总分47分，DQ<47分，MI<44。
外周血染色体核型结果：46，XX，der（13）t（13；15）（q34；q24）mat；为进一步确认患儿是否存在缺失及缺失片段的大小，进行基因组拷贝数变异测序分析(copy number variation sequencing, CNV-seq)，发现患儿13号染色体q34处缺失3.70Mb（seq[hg19]del(13)(q34q34) chr13:g.111400000_115100000del）(图2)，包含68个OMIM基因(图3）。15号染色体q25.1-q26.3处重复23.12Mb （图4）（seq[hg19]dup(15)(q25.1q26.3) chr15:g.79280000_102400000dup），涉及100个蛋白编码基因（图5）。
入院后给予运动训练、手功能训练、行为观察和治疗、认知知觉功能障碍训练、计算机言语疾病矫治、音乐治疗等综合康复治疗，并辅助小儿智力糖浆治疗。
经过5疗程综合康复治疗，进步缓慢。主动表达较前增多，会发"mama，a"音，有意识叫"爸爸"。应人能力改善，与人目光交流时间延长。会用勺子吃饭，不会用筷子，会脱衣服和鞋子。会跪走，独走姿势较前改善。
患儿母亲与正常核型父亲婚配（完善染色体核型母亲：46，XX，t（13；15）（q34；q24）；父亲：46，XY），前两胎孕早期均自然流产，母孕早期有先兆流产及保胎史，孕期唐氏筛查高风险。如果重复/缺失的染色体片段不具致死性，非平衡配子形成的胚胎也能够分娩，这样的患儿往往具有发育畸形、智力低下等各种异常。患儿存在特殊面容、骨骼肌肉发育异常、肌张力减退、运动障碍、吞咽障碍、言语障碍、认知障碍等问题。结合患儿核型结果，推测母源13号和15号染色体长臂平衡易位导致患儿发生非平衡易位，造成患儿15号染色体长臂部分重复，13号染色体长臂部分缺失。
平衡易位是两条染色体发生断裂后相互交换无着丝粒断片形成两条新的衍生染色体，是最常见的染色体结构异常，但由于携带者未发生染色体增加或丢失，通常表型和智力均正常。平衡易位携带者与正常人婚配，在生殖细胞减数分裂过程中，可形成18种类型的配子，与正常配子结合形成合子，其中1种正常，1种为表型正常的易位携带者，其余16种均为部分单体或部分三体。患儿姥爷为13,15号染色体平衡易位携带者，与正常核型姥姥婚配，单胎生产平衡易位携带者几率仅为1/18[1]，家系中大姨、二姨、妈妈，均为表型正常的平衡易位携带者（外公：46，XY，t（13；15）（q34；q24）；大姨：46，XX，t（13；15）（q22；q32）；二姨：46，XX，t（13；15）（q34；q24）；外婆染色体核型：46XX）(人类遗传资源管理平台登记号：2023DJJX002)（家系图见图6）。追问姥姥孕产史，共产3女，流产次数不详。大姨，二姨子女为试管婴儿，均为正常染色体核型。目前，染色体平衡易位的报道较多，但涉及2代4位平衡易携带者，临床罕见。
患儿基因拷贝数分析-高通量测序，13号染色体长臂远端q34区域存在约3.56Mb的杂合缺失。该区域包含蛋白编码基因27个（<35个），涵盖全部CHAMP1基因（OMIM:616327）[2]。13号染色体中CHAMP1基因相关神经发育障碍（neurodevelopmental disorder, NDD）是一种最新研究的遗传综合征，可能占NDD病例的0.03%。CHAMP1基因包含两个不翻译的外显子和一个翻译的外显子，是13q远端区域最后一个亚端粒基因。CHAMP1是一种参与动线粒体-微管附着的锌指蛋白，在有丝分裂中期调节染色体正确排列中有重要作用[3]，与发育迟缓、智力障碍、行为症状、医学合并症和畸形特征有关。CHAMP1基因致病变异可导致常染色体显性智力障碍40型（MRD40 9），通常表现智为发育障碍、言语和语言障碍，小头畸形，癫痫发作，肌张力低下，眼科问题，便秘/胃食管反流和行为问题，包括自闭症和睡眠障碍[4] 。患儿13号染色体部分缺失，智力障碍是否由CHAMP1缺失引起，需要更多病例进一步验证。截至目前，国内外共18例病例中，CHAMP1中鉴定出的大多数突变要么是无义突变或移码突变，因改变了染色体和纺锤体的定位并破坏了微管附着复合物，从而导致动粒-微管相关的综合征[5]。Hempel等人于2015年首次描述CHAMP1疾病表型的研究。2021年Dong Y报道了唯一一例CHAMP1基因移码突变导致的MRD40的中国患者[6]。患儿15号染色体q25.1-q26.3处重复23.12Mb区域，涉及100个蛋白编码基因。包含致病基因：RPS17（先天性单纯性红细胞再生障碍性贫血4型）、15q25.2 recurrent region (proximal LCR B-LCR C)、CHD2（发育性和癫痫性脑病94型）、IGF1R（胰岛素样生长因子I抵抗）[7]。有文献报道15q25.1-qter重复的临床表型为精神发育迟滞和多种先天性异常综合征，包括颅缝早闭和过度生长等。15号染色体长臂远端的三体和四体报道较少[8,9]，文献报道了4例仅有15q部分三体的患者，表现为过度生长和学习困难外，伴有特殊面容（长脸、下巴和鼻子突出），三个人有肾脏异常（肾发育不全、马蹄肾和肾盂积水）[10、11]，但许多15q部分或全部三体患者中通常同时出现额外的染色体缺失[12]。该患儿的异常面容和发育迟缓与该染色体重复无明显相关性，15q远端重复通常仅在75%的病例中描述了过度生长，本例患儿没有过度生长甚至生长迟缓的报道，可能与患儿的13q34的缺失有关。该患儿扩展了罕见染色体不平衡易位的临床表型，为今后更多病例的积累和遗传学的研究提供依据。
综上，我们对一家系中发育迟缓的先证者进行了病因诊断，通过对家系的分析，探索疾病的来源，明确患儿的异常表型是由母源平衡易位导致患儿发生非平衡易位造成。完善基因检测检出染色体核型分析无法检出的隐匿基因问题。但患儿存在语言、认知、运动均明显落后，难以判定是由于非平衡易位还是基因异常造成，需进一步精准定位。未对外公的兄弟姐妹及下一代的染色体核型及表型进行追踪，也是本病例报道的不足之处。在临床工作中遇到类似的患者，需详细询问病史，家族史，并完善染色体核型分析和基因检测以明确诊断。染色体异常或基因异常，往往缺乏特异性治疗。对于这类康复治疗的患儿，有助于对预后的评估，同时为遗传咨询及产前诊断提供依据。
安爽，马彩云，李靖婕，等.1例母源性13号和15号染色体平衡易位导致患儿非平衡易位家系报告及综合康复治疗[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-05-24）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e01496.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
