患儿，男，5岁2个月，主因"间断发热10 d，抽搐伴意识障碍8 d，机械通气6 d"入院，入院后仍有频繁抽搐发作及反复发热。既往体健，出生史无特殊，否认癫痫病史。
（咪达唑仑泵入，机械通气下）体温36.6℃，脉搏96次/min，呼吸24次/min，血压110/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），中度昏迷，格拉斯哥昏迷量表评分5T（E1 VT M4）（T：因气管插管或切开而无法正常发声；E：睁眼反应；V：语言反应；M：肢体运动）。双肺呼吸音粗，双肺可闻及大量痰鸣音。心腹体格检查未见异常。双侧瞳孔等大等圆，直径2 mm，对光反射迟钝。脑膜刺激征阴性，双侧巴宾斯基征阳性。
完善临床检查，除外颅内感染、自身免疫性疾病及遗传代谢性疾病，临床诊断为发热感染相关癫痫综合征。
多药联合抗癫痫治疗、激素联合静脉注射免疫球蛋白等免疫治疗、生酮饮食治疗、托珠单抗治疗。
住院期间患儿癫痫发作得以控制。随访1年6个月，患儿癫痫发作控制良好，认知行为及言语功能明显恢复。
儿科神经内科；重症监护室
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发热感染相关癫痫综合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）是一种罕见的难治性癫痫综合征，急性期主要表现为超级难治性癫痫持续状态。幸存者中约90%合并难治性癫痫，80%以上认知功能明显受损。所以针对FIRES患儿及时采取合理有效的治疗及改善预后至关重要[1]。目前针对FIRES尚无有效的治疗方法，研究发现托珠单抗[一种人源化的白介素-6（interleukin-6，IL-6）受体拮抗剂]在一些IL-6升高的急性难治性癫痫患者的治疗中发挥重要作用，但儿童罕见报道[2,3]。本文描述了托珠单抗在1例儿童患者的成功应用，以初步探讨托珠单抗在本病儿童群体的有效性和安全性，为本病的精准靶向治疗提供参考。
患儿，男性，5岁2个月，主因"间断发热10 d，抽搐伴意识障碍8 d，机械通气6 d"于2021年2月15日收住郑州大学附属儿童医院内科监护室。患儿入院前10 d出现发热，热峰39℃，3~4次/d，发热48 h后出现抽搐发作，表现为双眼斜视、口唇发绀、牙关紧闭、双手握拳、四肢抖动、意识丧失，持续约20 min缓解，缓解10 min后再发抽搐，表现同前，持续约5 min缓解，此后患儿出现频繁上述发作，每次持续数分钟，数10次/d，发作间期意识不清。当地医院予"咪达唑仑2 μg/（kg·min）"泵入抗惊厥治疗，同时予"头孢曲松、阿昔洛韦"治疗，患儿体温波动于37.8~39.0 ℃，入院前6 d患儿因反复抽搐发作，呼吸困难，血氧饱和度下降，予气管插管机械通气，后因频繁抽搐不能控制转入我院。患儿系第1胎第1产，足月顺产，病前智力运动发育同同龄儿。既往健康，否认家族遗传病史。
入院后完善相关检查，血尿便常规、肝肾功能、电解质、凝血功能未见明显异常。降钙素原0.760 ng/ml（正常值<0.05 ng/ml）。自身抗体谱、免疫球蛋白系列、甲状腺相关抗体均未见明显异常。呼吸道病原、血培养均阴性。脑脊液常规、生化正常。脑脊液和血高通量测序病原微生物检测（DNA和RNA）均阴性。脑脊液及血自身免疫性脑炎抗体6项均阴性。血副肿瘤抗体均阴性。血髓鞘少突胶质细胞糖蛋白、水通道蛋白4抗体阴性，血及脑脊液寡克隆区带阴性。脑脊液细胞因子示IL-6 149.9 pg/ml（正常值<28.53 pg/ml），明显升高，血清IL-6正常，余均在正常范围。代谢相关检查包括血乳酸、同型半胱氨酸、血氨、铜蓝蛋白正常。血尿遗传代谢正常。脑电图：病初患儿双侧半球弥漫性慢波背景上夹杂大量多灶棘波、棘慢波、多棘慢波、尖形慢波发放，监测到百余次右侧额区、颞区起始低波幅棘波节律，波及左侧额区的局灶性电-临床发作（图1A~D）。头颅核磁（病程第20天）示双侧海马边缘T2 FLAIR及DWI线状高信号，治疗后（病程第60天）呈脑萎缩样改变。在知情同意情况下，对患儿及其父母行家系全外显子平行测序、线粒体基因和拷贝数变异测序检测均未发现与疾病表型相关的致病性变异。
患儿学龄前期儿童，急性起病，主要表现为发热24 h后出现频繁抽搐发作，先后予多种抗癫痫发作治疗、麻醉药物治疗、生酮饮食治疗、激素及免疫球蛋白免疫治疗，均无效，诊断为难治性癫痫。病程中完善血、尿串联质谱未见异常。自身免疫性脑炎相关抗体阴性。基因筛查未见明显异常。结合患儿为既往健康的学龄前期儿童，临床诊断为FIRES。该疾病的诊断条件为：（1）具有癫痫持续状态或各种类型的局灶性或全面性癫痫发作，即使给予治疗后发作仍持续数日或数周；（2）发热性疾病或者其他临床证据提示癫痫发作前有感染；（3）既往体健；（4）缺乏感染性脑炎或代谢性疾病的证据；（5）无异常行为或运动障碍；（6）神经抗体检查阴性；（7）几乎所有患者在频繁惊厥发作后均出现药物难治性癫痫及神经心理障碍；（8）发病年龄主要为儿童，学龄期为发病高峰期[4]。本例患儿发热起病，很快出现癫痫发作及意识障碍，呈持续性，数周不缓解，结合各项临床检验及影像学检查结果，临床排除急性中毒，排除代谢异常，排除遗传性疾病急性发作，排除自身免疫性脑炎，诊断发热感染相关癫痫综合征明确。
FIRES的诊断缺乏特异性诊断指标，故临床评估至关重要，该病为排他性诊断，早期易误诊为病毒性脑炎，结合脑脊液常规、生化及病原体检测阴性结果，抗病毒治疗无效等，可行鉴别。另外，需特别注意与免疫性脑炎相鉴别。该病可表现为发热、频繁抽搐发作及意识障碍，结合患儿免疫性脑炎相关抗体阴性，免疫治疗无效可行鉴别。最后需要与遗传代谢病相鉴别，尤其是线粒体病，该病临床表现复杂多样，可表现为癫痫、意识障碍、智力障碍，进行性加重。线粒体病患者的头部MRI常有病灶，可新旧病灶共存，新病灶以脑水肿为主，旧病灶以脑萎缩为主。线粒体基因二代测序技术可为该疾病的诊断提供重要依据，以行鉴别诊断。
患儿入院后有频繁抽搐发作，百余次/d，予甲泼尼龙冲击治疗3轮后序贯泼尼松口服治疗，静脉注射免疫球蛋白2 g/（kg·次）×2次治疗，同时予持续咪达唑仑[最大剂量30 μg/（kg·min）]静脉维持，先后予苯巴比妥、丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、拉考沙胺抗惊厥发作治疗，效果差。患儿仍有频繁抽搐发作，脑电图仍监测到百余次电-临床发作。在病程第15天，予丙泊酚[最大剂量5 mg/（kg·h）]持续泵入及生酮饮食治疗，患儿发作略有减少，为70~80次/d。进一步调整抗癫痫发作药物，逐渐减量咪达唑仑，加用氯硝西泮、吡仑帕奈、唑尼沙胺等多种抗发作药物，效果不佳。患儿仍有反复抽搐发作，70~80次/d。患儿在使用多种抗癫痫发作药物及麻醉剂后均不能控制发作，呈超级难治性癫痫持续状态，伴随体温不稳定（37.5~39.3 ℃），完善脑脊液IL-6 149.9 pg/ml（正常值<28.53 pg/ml），明显升高。经查阅相关文献，多学科会诊并经药学部备案，充分对患儿家属进行知情告知后，于病史第36天静脉应用第一剂托珠单抗（4 mg/kg），应用第5天患儿体温转为正常，抽搐发作次数减少50%以上，为20~30次/d，持续时间较前有缩短，数十秒至2 min缓解，发作间期意识有所恢复，对呼叫有应答。病史第43天予托珠单抗第2剂，剂量同前，患儿发作次数继续减少。应用第2剂托珠单抗后10 d，患儿发作消失（图2），能自言自语，可独坐，短暂独站，可说简单词语及短句，构音欠清晰，可追视物体，对自己名字有反应。患儿最终的抗癫痫发作药物调整为丙戊酸钠35 mg/（kg·d）、拉考沙胺10 mg/（kg·d）、吡仑帕奈0.3 mg/（kg·d）及唑尼沙胺7.5 mg/（kg·d）联合应用，继续生酮饮食（最终比例2∶1，监测血酮为2.0~3.7 mmol/L），住院69 d后出院。
目前病史2年，随访患儿，其出院后癫痫发作控制良好3个月，之后再次出现发作至今，2~3次/月，类型为局灶性发作，表现为双眼凝视或斜视，眼睑眨动、意识丧失，持续1 min缓解；目前走路姿势基本正常，能完成简单指令，语言表达流畅性差，会识别常见颜色，逻辑思维差，计算及记忆力差，韦氏智力测试所得智商为76。复查视频脑电图：背景活动慢，5~6 Hz θ节律，双侧额极、额、颞及中线区尖波、尖形慢波发放，右侧前头部著（图1E、F）。
FIRES是一种罕见的灾难性癫痫性脑病，发病率约为1/1 000 000[2]。2010年由Van Baalen等[5]首次命名。FIRES是指起病前没有活动性癫痫或其他相关神经系统疾病的健康患者（多为学龄期儿童），在发热24 h~2周内出现癫痫发作，并迅速进展为难治性癫痫持续状态[1]。FIRES是新发难治性癫痫持续状态（new-onset refractory status epilepticus，NORSE）的一种特殊亚型，区别在于FIRES强调癫痫发作前有发热史。NORSE及FIRES可发生于所有年龄，但前者主要见于成人，后者以儿童多见[6]。FIRES治疗困难，死亡率高，预后差。约9%~18%患儿在急性期死亡，存活者90%以上遗留难治性癫痫，需终身治疗[1,2]。
FIRES的病因目前尚不清楚，既往研究多显示与自身免疫相关，但约60% FIRES患者对免疫治疗无效[7]。近些年越来越多证据显示炎症反应在FIRES发病机制中发挥重要作用。研究发现，FIRES患者脑脊液及血中促炎细胞因子及趋化因子较对照组（热性癫痫持续状态、无热性癫痫持续状态及难治性反复性癫痫发作）明显升高，且在脑脊液中升高更明显，推测FIRES可能是中枢神经系统爆发性炎性反应引起[8]。Serino等[9]认为FIRES发病由多因素共同作用，全身感染是"神经炎症级联反应"的触发因素，脑源性促炎因子释放增加，导致癫痫阈值降低，引起癫痫持续状态，频繁反复的癫痫发作又会激活与IL-6水平升高有关的炎性级联反应，形成恶性循环，最终导致进一步的炎症爆发及频繁癫痫发作[10,11]。
托珠单抗是针对IL-6受体的人源化单克隆抗体，是IL-6受体拮抗剂，该药已经被列为升级的免疫治疗方案，在中枢神经系统免疫性疾病尤其是难治性自身免疫性疾病中的地位日益提升[12]。托珠单抗正常情况下不能透过血脑屏障，但爆发性炎性反应及频繁癫痫发作均可导致血脑屏障破坏，从而导致外周血的托珠单抗渗透入脑中进一步发挥作用[13]。有报道称，托珠单抗治疗IL-6升高的NORSE或FIRES，通过阻断IL-6信号传导能够较快缓解患者频繁癫痫发作，疗效显著。有文献报道7例对多种免疫治疗及抗癫痫药物治疗无效的成人NORSE患者，其中6例在1~2剂托珠单抗治疗后癫痫持续状态得以控制；3例儿童FIRES患者脑脊液IL-6均明显升高，在病程第20~36天应用托珠单抗，癫痫发作均得到良好控制，未发生明显不良反应[3,13,14]。
本例患者脑脊液中的IL-6水平明显升高，符合既往文献报道，成为进一步托珠单抗治疗的重要依据和参考。在病史第36天应用首剂托珠单抗后即开始显效，至第2剂后，患者明显改善，发作减少，甚至一度消失，意识及认知好转；随访1年6个月，每个月发作2~3次，认知及语言功能轻度落后，显示了托珠单抗对本例患者具有治疗作用。既往研究显示，FIRES患者预后差，死亡率高达11%~30%，急性期癫痫发作对多种抗发作药物、麻醉剂、生酮饮食及免疫抑制剂反应差或无效，缓解期大多数病例合并难治性癫痫、神经功能缺损，遗留严重神经系统后遗症。但在FIRES的急性期，若能更好地控制癫痫的发作，可以减少神经元损伤，降低认知功能损伤发生率，改善预后[15]。回顾国际上的托珠单抗在儿童FIRES患者应用的报道，患者均对托珠单抗反应良好，急性期癫痫发作明显减少，恢复期认知功能及运动功能明显恢复[13,14]。因此，托珠单抗对于FIRES患者的急性期发作控制及远期神经系统功能预后方面存在的一定积极作用，尤其是对于脑脊液IL-6水平升高的患者，可能是一种潜在的有效的治疗手段。FIRES患儿在常规药物治疗、生酮饮食及一线免疫治疗无效后，可尽早开始二线免疫治疗，托珠单抗是其中方法之一[2,16]。既往研究显示FIRES建议应用生酮饮食治疗，儿童FIRES患者通过生酮饮食治疗控制发作的时间为4~6 d[17,18]。癫痫患者一般生酮饮食1~2周起效[19]。本例患者急性期时生酮饮食对控制发作效果不佳，后续托珠单抗治疗作用较为肯定。因此，对于难治性病例，生酮饮食及托珠单抗的治疗时机是否可以更加积极值得探讨，有效手段的治疗关口如能前移，可能对患者预后发挥更加积极的作用。
目前托珠单抗治疗FIRES的经验有限，仅限于个例报道，属于超说明书用药，用药前应与患儿家属进行充分告知，签署知情同意书。多数文献中推荐托珠单抗剂量为每次4 mg/kg，每周1次，根据临床表现及IL-6水平决定后续方案，未来需大样本数据及进一步前瞻性研究进行评估。
总之，我们报道了托珠单抗在1例儿童FIRES患者中的成功应用，未出现明显不良反应，提示托珠单抗可作为儿童FIRES患者潜在的有效的治疗手段之一，期待更多样本量的前瞻性研究提供更多的循证学依据。
王营，马燕丽，王媛，等.托珠单抗成功治疗发热感染相关癫痫综合征1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-05-24）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e01499.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
