患者，女性，47岁，体检无意发现左乳肿块，遂入院检查。
左乳外上象限可及一肿物约3 cm×2 cm大小，肿物活动度尚可，无压痛。右侧乳房未见明显异常。双腋下及锁骨上下未触及淋巴结。
影像学提示肿块为恶性，后行左乳肿物穿刺进行病理检查确诊为乳腺癌。
患者先行新辅助化疗，给予白紫杉醇周疗+卡铂新辅助化疗，可瑞达免疫治疗，2个大周期后行左乳癌改良根治术进行手术切除，术后继续行化疗联合放疗治疗。
患者目前定期随访，生存状态良好。
病理科；肿瘤科
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乳腺腺泡细胞癌是一种罕见的恶性上皮性肿瘤，1996年首次被Roncaroli等[1]报道，2012年被归类于三阴性乳腺癌中，但生物学行为表现为惰性，相比其他类型预后较好。然而其镜下表现特异性不强，也不易与其他类型的乳腺癌相鉴别，目前在诊断上仍存在困难，甚至存在误诊现象，且进行新辅助化疗的此类病例也较少见，本文回顾报道在临床诊断中此类疾病化疗前后的变化，旨在加强临床医生与病理医生对此种疾病的认识，进而做到早诊断与早治疗。
患者，女性，47岁，因确诊左乳癌1个月余行新辅助化疗2周后要求手术治疗入院。病程以来神清，精神可，饮食睡眠可，二便正常，体力及体重未见明显异常。其间给予白蛋白紫杉醇周疗+卡铂新辅助化疗，可瑞达免疫治疗。患者父母均健在，无家族史，无冶游史，无手术史。
查体：左乳外上象限可及一肿物约3 cm×2 cm大小，肿物质软，边界清楚，活动度尚可，无压痛。右侧乳房未见明显异常。双腋下及锁骨上下未触及淋巴结。B超示：左乳见一直径1.6 cm的病灶。MRI示：左侧乳腺外上象限见不规则片块状等T1不均匀稍长T2信号，边缘较模糊，增强扫描可见明显强化，矢状位增强扫描病灶截面大小约3.5 cm×2.0 cm。PET-CT示：左乳外上象限团块灶，早期代谢稍增高，延迟显像代谢稍减低，截面大小约4.1 cm×2.7 cm×2.9 cm（图1，图2）。病理检查示：新辅助化疗前左乳肿物穿刺组织：肉眼观见灰白细线样物2条，直径0.1 cm，长1.4~1.5 cm。低倍镜下，肿瘤细胞排列成腺泡状（图3）、腺管状、巢状或条索状（图4），呈多种结构混合分布或单个瘤细胞散在分布。肿瘤组织无包膜并向周围组织浸润生长。高倍镜下，腺泡状分布的癌细胞分化程度高，形态温和，核小较均一，胞质透明空亮，腺腔内可见嗜酸性胶样分泌物；条索状分布的癌细胞异型性明显，分化程度较低，核仁大小不一致，部分核仁增大，核分裂象多见，胞质嗜碱性；腺管状及腺泡状分布的癌细胞呈中等异型性，介于前两者之间。在镜下还可见多种结构呈混合性分布，胞质嗜碱性或嗜双色性，细胞异型性，核分裂象不等。新辅助化疗前淋巴结穿刺标本：镜下见分化尚好的淋巴细胞，未见癌转移。临床分期为cT2N0M0 Ⅱ期。新辅助化疗后手术标本：低倍镜下残留的肿瘤细胞呈中-高分化，肿瘤细胞排列成腺管状、腺泡状或微腺样结构，肿瘤组织向周围浸润生长，腺腔内偶见胶样分泌物。高倍镜下可见这些癌细胞形态温和，胞质透明空亮，另部分肿瘤细胞较化疗前呈胞质嗜酸性变，细胞核可见固缩（图5），间质可见轻度纤维化、黏液样变性，伴部分淋巴细胞（图6）、浆细胞浸润。左腋窝、左前哨及左锁骨下淋巴结共46枚，其中有癌转移且伴有化疗反应者9枚，有癌转移且不伴有化疗反应者17枚，无癌转移且不伴有化疗反应者20枚。新辅助治疗反应的Miller-Payne分级评估系统为2级（浸润癌细胞轻度减少，但总数仍较高，癌细胞减少不超过30%）。新辅助治疗反应的残余肿瘤负荷（Residual Cancer Burden，RCB）分级系统得分是3.6835，RCB分级：RCB-Ⅲ。第八版AJCC分期为ypT2N3M0 Ⅲc期。免疫组化示：新辅助化疗前后的免疫组化均显示：肿瘤细胞S-100（图7）、E-Cadherin、SOX10、AR、P53，GCDFP-15、Lysozyme及P120（膜）呈阳性表达，ER、PR、HER2、CK5/6、P63呈阴性表达。另化疗前穿刺标本示肿瘤细胞PD-L1阴性，ICO<1%，Ki-67 LI 40%（图8）。化疗后手术标本示Ki-67 LI 2%（图9）。特殊染色示：新辅助化疗前乳腺穿刺标本及新辅助化疗后手术标本均显示：胶样分泌物PAS（图10）、AB-PAS结果为阳性。分子病理：新辅助化疗前乳腺穿刺标本荧光原位杂交显示：ETV6-NTRK3基因无融合。二代测序检测提示：BRCA变异未检出、TP53出现变异。
诊断：最终病理学穿刺标本及术后大体标本均诊断为乳腺腺泡细胞癌。
鉴别诊断：①乳腺分泌性癌：镜下肿瘤组织体积较小,边缘常呈推挤状，具有特征性的癌细胞胞质内和腺样腔隙中强嗜酸性分泌物产生，且具有特征性的t(12,15)平衡易位,产生ETV6-NTRK3基因融合。②乳腺大汗腺癌：癌细胞主要为嗜酸性细胞和泡沫样细胞，具有特征性明显增大的细胞核和核仁，细胞核染色深，胞质丰富，含有强嗜酸性颗粒状。免疫组化阳性表达AR、GCDFP-15等，而S-100、溶菌酶通常为阴性表达[2]。③转移到乳腺的腺泡细胞癌：临床影像学检查常提示其他部位存在病变，可帮助鉴别诊断。④乳腺嗜酸细胞癌：肿瘤细胞多排列成蜂巢状，边界清楚，其内可见瘤巨细胞。核单一较温和且无明显异型，核仁明显，核分裂象少见。胞质中具有特征性的线粒体抗体染色强阳性。⑤腺肌上皮瘤：镜下见腺上皮和肌上皮增生，以外层的肌上皮增生为主，并出现特征性的管状腺肌上皮瘤即被覆双层上皮的导管结构。免疫组化表达肌上皮和腺上皮的标记。
患者为三阴性乳腺癌，cT2N0MO Ⅱ期，拟先行新辅助化疗再行手术治疗，给予白蛋白紫杉醇周疗+卡铂新辅助化疗，可瑞达200 mg免疫治疗，2个大周期后行左腋窝前哨淋巴结活检术+左乳癌改良根治术+右侧乳腺单纯切除术手术治疗。手术后继续给予EC方案（表柔比星150 mg+环磷酰胺1 g）化疗3周，然后行紫杉醇（白蛋白结合型）（350 mg)+卡铂520 mg化疗，化疗过程中对症处理副反应。
本例患者经过新辅助化疗后，术后病理大体切片仍显示瘤床范围大小为3.5 cm×2.5 cm，提示化疗敏感性不佳。目前行手术治疗后定期随访1年半，预后尚好。
乳腺腺泡细胞癌好发于35~80岁的女性[3,4]。临床常因为单侧无痛性肿块就诊，肿块可伴有活动性，质硬，与周围边界不清，腋下淋巴结有时可不触及肿大，临床表现无特异性。另分子检测尚无特异性，多种基因如BRCA1、TP53、CTNNB1、MTOR、FGFR2等均可在乳腺腺泡细胞癌中发生突变[，但其缺乏ETV6"分裂"信号[5]。故此病仍存在误诊、漏诊的风险，需要提高临床及病理医生的诊断意识。
在回顾性诊断过程中，我们发现此疾病的影像学诊断上存在B超与MRI对肿块大小测定出现差异的现象。本例进行超声初步检查时，肿块测量的范围小于MRI以及病理诊断的范围。结合本科室之前报道的一例乳腺腺泡细胞癌患者[6]，超声显示病灶大小为1.4 cm×1.3 cm，而MRI提示病灶范围约5.6 cm×2.3 cm×2.1 cm，两者之间的结果差异较大。此外，我们在会诊工作中也发现一例乳腺腺泡细胞癌患者，其超声探及结节大小约0.5 cm×0.5 cm，而最终大体标本显示肿物约为2 cm×1.5 cm×1 cm。综合上述情况，我们推测可能是因为肿瘤组织无包膜，与周围边界不清，很难通过B超探测清楚肿瘤大小；此外，乳腺腺泡细胞癌细胞分布比较弥散，在正常组织中穿插生长，未形成局灶性的密集生长，导致B超检测容易将其与正常组织混淆，从而使得B超结果探测的往往要小于肿瘤实际大小。
乳腺腺泡细胞癌的肿瘤直径一般为1.3~5. cm，平均3.2 cm[4]，切面为实性和伴有小的腺状和囊性区域。镜下肿瘤组织形态多样，可形成腺泡状、实性巢状结构，并向周围组织中浸润[6,7,8]。腺体结构的中央腔里可见胶体样物质，癌细胞边界不清，异型性高，核圆形或椭圆形，核膜增厚，核分裂象多少不等[9]。胞质常见透明空泡状，嗜双色性，胞质颗粒大而粗，可有类似腺泡细胞的酶原颗粒[10]。另免疫组化显示该肿瘤特征性表达lysozyme[11]，另瘤细胞表达CK、S-100，而不表达ER、PR、HER-2，肌上皮标志物CK5/6、P63也呈阴性表达，特殊染色PAS阳性。
本例患者镜下特征符合腺泡细胞癌的诊断。且经过新辅助化疗后肿瘤组织条索状结构消失，提示中-低分化的肿瘤细胞对化疗敏感性优于高分化的腺泡状结构。另淋巴结术后仍有大量的癌转移，且部分伴有间质纤维化的化疗反应，较术前T分期发生进展，原因可能是穿刺时未穿刺到淋巴结中的肿瘤组织。此外患者术后的Ki67较术前明显降低，但并未出现明显的化疗反应，与文献报道的化疗前后Ki67下调组优于未下调组化疗效果的结论不太符合[12,13]，可能是由于病灶中低分化的癌组织基本消失，但仍残留的高分化的癌细胞对化疗反应不敏感，另外该患者术后出现大量的淋巴结转移，成为影响RCB评分的重要因素，而较高的RCB评分与预后不良相关，因此可能造成此病例预后不佳。
乳腺腺泡细胞癌属于低级别浸润性癌，生物学行为表现为惰性，但仍存在复发和转移。本例患者经过新辅助化疗后，术后大体切片仍显示瘤床范围大小为3.5 cm×2.5 cm，提示整体化疗敏感性不佳，且术后肿瘤成分基本为高分化的腺泡状结构，而化疗前巢状、条索状的低分化成分基本消失，提示临床对于乳腺腺泡细胞癌虽然低分化预后不佳，但是其对于化疗敏感性较好，而针对以腺泡状结构为主体的患者则更可能从术后治疗中获益，进而帮助提供患者更加个体化的治疗方法。
鞠仙莉，柯晓康，阎红琳，等.乳腺腺泡细胞癌新辅助化疗前后临床病理分析1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-06-09）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e01665.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
