猪链球菌是一种人畜共患的兼性厌氧性革兰阳性菌，人感染猪链球菌最常见的是脑膜炎和败血症，可导致链球菌性中毒性休克样综合征而迅速死亡。感染导致脑膜脑炎需要脑脊液培养确诊，但培养阳性率低下，导致病情延误。宏基因组二代测序技术可以快速、准确地识别致病菌，为中枢神经系统感染性疾病的有效诊治提供依据。现将本院收治的1例以脑膜脑炎及听力障碍为主要表现的猪链球菌感染患者的诊治过程报道如下。患者病程长、病情复杂，临床药师参与抗感染治疗全过程，与临床医护通力协作，与患者及家属积极沟通，总结经验、探讨不足，旨在加深临床对该病的认识，为今后猪链球菌中枢神经系统感染并发听力障碍患者的治疗提供新思路。

猪链球菌是一种常见的猪致病菌，属链球菌科，革兰染色阳性，兼性厌氧，这种病原体的天然贮存体是猪，分布于猪的上呼吸道、胃肠道和生殖器等^[1,2,3]。传染源主要为病（死）猪，传播途径为经伤口的直接接触感染，主要通过伤口、黏膜、消化道等途径侵入人体^[4,5]。人感染猪链球菌是一种人畜共患传染病，高危人群是从事生猪相关产业人员、接触猪、猪肉、者，如农民、屠宰场工人、屠夫和肉类销售人员等^[6]。除接触传播以外，猪链球菌也可通过空气传播、经口进食污染或者未煮熟的生肉传播。各年龄段对猪链球菌均易感，主要集中在30～70岁，男女无明显区别，有脾切除、饮酒或酒精性肝病、糖尿病、肾或肺结核、肿瘤、心脏病或者使用皮质类固醇的患者更容易感染该致病菌^[7]。在我国，猪链球菌病一年四季均可发生，但以5~10月居多，其中夏季发病率最高。猪链球菌共有35个血清型，感染人的致病菌血清型主要包括1、2、7、9和14型6种类型，且血清2型是从病猪和患者中分离最多的一种致病菌^[8,9]。本例患者为散发病例，66岁，糖尿病史，近期血糖控制不佳、感冒，7月发病，正处于猪链球菌高发病率季节，患者本人为牛羊肉商贩，亲戚家经营养猪场，经常帮忙，不能排除发病前存在皮肤隐匿性破损，导致感染可能，流行病学资料均符合猪链球菌发病规律，且脑脊液为化脓性感染象、宏基因二代测序检测到猪链球菌，因此判断猪链球菌为主要致病菌。

人感染猪链球菌后，视细菌侵入部位而有不同的临床表现，临床分为四种类型：普通型、脑膜炎型或脑膜脑炎型、休克型、混合型，其他少见的感染类型有感染性心内膜炎、关节炎、肺炎或支气管肺炎^[10]。脑炎型患者常伴有听力障碍，多数为听力减退，少数患者可失听；部分患者可有周围性面瘫和复视，占猪链球菌感染人群的50%～60%。其次是败血症，其他临床表现包括肠炎、心内膜炎、关节炎、眼内炎、葡萄膜炎等。本例患者急性起病，以"头晕、头痛、呕吐、听力下降、意识障碍"为主要症状，双侧病理征阳性，脑膜刺激征阳性，腰穿示颅内压270 mmH₂O，明显升高，脑脊液外观微浑，细胞总数、蛋白质均超过正常高限值，呈脓液性，双耳纯音测听结果≥80 dB，属严重听力障碍，符合脑膜脑炎型临床表现。

目前对猪链球菌抗菌效果好的抗菌药物主要有青霉素、氨苄西林、第三、四代头孢菌素。卫生部印发的《人感染猪链球菌病诊疗方案》推荐中提出，对于猪链球菌的病原学治疗，首选青霉素（320万～480万单位、静脉滴注、每8小时1次），也可头孢曲松钠（2 g、静脉滴注、每12小时1次）或头孢噻肟（2 g、静脉滴注、每8小时1次），疗程10～14 d^[10]。有脑膜刺激征者可用琥珀酸氢化可的松，200～300 mg/d、静脉滴注，连续7 d。卢伟力等^[11]报道3例猪链球菌脑膜炎在确诊后给予青霉素G（1600万单位/d），联合头孢曲松（4 g/d、分次静脉注射），治疗2周时脑脊髓液检查各项指标恢复正常。本例患者治疗之初予头孢曲松2 g、每天1次，应用4 d效果不佳，增加频次至每12小时1次。在治疗第7天脑脊液基因二代测序回报示猪链球菌、脑脊液分析有核细胞数复升，予加用青霉素联合治疗。患者在抗感染治疗过程中出现血白细胞计数升高、右踝内侧红肿、局部皮温高、负重行走疼痛等炎症表现，而猪链球菌亦有关节感染病例^[11]。经手足外科及皮肤科会诊后诊断为丹毒，考虑与原发感染相关，导致抗菌药物疗程延长。猪链球菌脑膜炎有复发倾向，通过7周持续且足量的抗感染治疗，患者脑脊液常规分析逐渐恢复正常，意识状态及临床症状也明显好转，达到临床治愈标准。在病程的第42天脑脊液nGS仍回报猪链球菌（序列数3），应用复方磺胺甲恶唑片不仅能覆盖链球菌属，且脑脊液透过率高，继续巩固治疗1～2周，复查脑脊液恢复后予停用，以防止复发^[12]。

与其他化脓性脑膜炎不同，猪链球菌脑膜炎病程迁延，呈双向病程，最显著的特征是进行性听力损失，为特征性的感音神经性听力丧失，经常发生在起病初期或疾病进展中，且通常是双侧、严重和永久性的，伴或不伴有前庭功能障碍^[13]。近一半患者在使用抗生素后2~3周出现耳聋和前庭功能障碍，2/3的患者出现轻至重度耳聋^[14]。发病3个月内非严重的听力障碍（纯音测听测试<80 dB）可在数月内好转，而严重的听力障碍（≥80 dB）通常难以逆转。动物实验和电生理临床研究表明，耳蜗损害是细菌性脑膜炎导致听力障碍的主要原因。猪链球菌可经耳蜗导水管从蛛网膜下腔进入耳蜗，侵犯外淋巴液导致化脓性迷路炎，进而引起内耳微循环障碍和蜗神经损伤有关，内耳微循环障碍可能是耳蜗炎症致听力障碍的重要发病机制之一^[15]。年龄>50岁、携带EPF基因可能是耳聋的危险因素^[16]。听力障碍影响生活质量，因此如何预测、预防和治疗听力障碍是急需解决的难题。内耳存在大量的糖皮质激素受体，糖皮质激素通过与这些受体结合，能抑制毛细胞扩张、消除内耳水肿、解除血管痉挛，从而改善内耳微循环，保证药物及时到达内耳，中断并改善内耳损伤，促进内耳功能的恢复^[17]。同时糖皮质激素也有抗炎、免疫抑制等作用。因此，猪链球菌脑膜炎并发听力障碍的治疗，糖皮质激素是重要的初始治疗药物。激素治疗2周内听力有提高的患者可能获得最终听力恢复^[18,19]。地塞米松结合受体能力更优，可应用全剂量10 mg/d，疗程7～14 d，然后逐渐减量^[20]。本例患者66岁，是耳聋的危险因素，入院时双耳听力下降，在病程中纯音测听结果≥80 dB，属严重听力障碍，通常难以逆转。翁声通等^[21]通过对4例猪链球菌脑膜炎合并听力障碍的患者用药分析发现，抗菌药物与激素共同影响听力障碍治疗的有效性，尤其与抗菌药物选择有关，青霉素作为首选药物，与美罗培南、万古霉素类似，均在脑膜炎时才易透过血脑屏障，应用激素抑制脑膜炎症，会降低上述抗菌药物疗效，且万古霉素有潜在耳毒性、大剂量青霉素有潜在中枢神经系统毒性。而头孢曲松及利奈唑胺均较易透过正常人的血脑屏障，故可不受激素抑制脑膜炎症作用的影响，在使用激素情况下，联合此2种抗菌药物，或许是治疗猪链球菌脑膜炎并发听力障碍的有效方法。本例患者为青霉素联合头孢曲松抗感染治疗，青霉素在有炎症的脑脊液中浓度可达同期血药浓度的5%～30%，而在无炎症的脑脊液透过率明显下降。鉴于本地区医保政策及特殊使用级抗菌药物定位，未予患者长疗程使用利奈唑胺，且地塞米松应用疗程少许不足，有可能是听力障碍持续加重的原因。患者发病约2个月听力仍无改善，行人工耳蜗植入，以改善后期生活质量。随访发现患者听力较前改善，能进行日常语言交流，但反应较为迟缓。

猪链球菌脑膜脑炎临床症状明显，但缺乏特异性，脑脊液培养阳性率低，脑脊液宏基因组二代测序猪链球菌有助于早期诊断、识别。针对猪链球菌进行积极足剂量足疗程抗感染及综合治疗使患者病情逐渐好转。本例患者磁共振显示颅内白质异常信号，考虑与患者自身年龄、高血压等脑血管疾病相关性大，在抗菌药物全疗程并无明显差异性，可排除感染影响。在全疗程中，听力障碍持续进展是治疗的难点，在使用头孢曲松联合利奈唑胺抗感染基础上，配合足量地塞米松抗炎，可能是治疗猪链球菌中枢神经系统感染并发听力障碍患者的有效方法。而对于无法逆转的听力障碍，植入人工耳蜗，进行语言康复训练，或许能成为改善此类患者听力及生活质量的可行方法，为今后患者的治疗提供了新思路。但在猪链球菌感染治疗的整个过程中，需要患者本人和家属极大的耐心，才能帮助患者达到高效治愈的目标。