患者，男性，52岁，以"头晕、发热、双下肢酸痛、乏力15 d"就诊。患者高温作业后出现头晕、发热、双下肢肌肉及关节疼痛、全身乏力，经抗感染、抗病毒治疗缓解不佳。
患者发热、皮疹、双下肢关节疼痛，躯干及四肢近端可见散在风团样红色斑丘疹，双下肢膝关节及踝关节轻压痛，无红肿及局部皮温升高。
白细胞、中性粒细胞百分比、全血C反应蛋白、白介素6、血清铁蛋白升高明显，肝功能异常，mNGS阴性，排除其他，诊断：成人Still病。
地塞米松磷酸钠注液10 mg静脉滴注5 d，改口服泼尼松片60m g qd口服，缓慢减量。
患者未再发热、皮疹减轻，肝功能好转。
风湿免疫科；神经科；感染科
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成人Still病（adult-onset Still´s diseases，AOSD）是一种罕见的多种因素参与的全身性炎性疾病。临床表现以反复高热、皮疹、关节炎或关节疼痛、肝脾及淋巴结肿大等累及全身多系统的症状，实验室检查可有白细胞、血沉、白介素-6、全血C反应蛋白及血清铁蛋白升高[1,2,3]。因感染指标升高及反复发热，临床往往易误诊为感染性疾病，血培养具有一定滞后性，经验性给予抗生素抗感染治疗，但患者往往病情无好转仍有发热，可能会误以为抗菌谱未覆盖病原体，不断升级抗生素甚至用到美罗培南及万古霉素等，或者给予抗病毒或真菌等治疗，希望通过本病例学习，对于反复发热，寻找不到具体感染灶，同时伴有皮疹患者，需警惕成人Still病。
患者，男，52岁，因"头晕、发热、双下肢酸痛、乏力15 d"于2023年7月21日入院。患者于就诊15 d前长时间户外高温作业后出现头部晕沉感、发热、双下肢肌肉及关节酸痛、全身乏力，发热最高体温38.2℃，病程初伴轻度咽痛、畏寒、双下肢轻度水肿，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹胀、腹泻、恶心、呕吐，无尿频、尿急、腰痛等不适。患者于当地住院，考虑"中暑"，给予对乙酰氨基酚片口服退热，补液维持水电解质平衡等治疗，咽痛、双下肢水肿好转，头晕、发热、双下肢酸痛、乏力无明显缓解。自发病以来精神、食欲欠佳，大小便正常，体重无明显变化。既往有饮白酒30余年，半斤/d。有腰椎间盘突出病史15年。
查体：体温36.5℃，呼吸20次/min，脉搏86次/min，血压110/80 mmHg，颈部、胸部、肩背部、腰骶部、四肢近端可见散在斑片状、风团样红色丘疹（图1），全身淋巴结未触及肿大。心、肺、腹查体无特殊，双侧肩关节、肘关节、腕关节局部无压痛，双侧膝关节及踝关节轻压痛，关节无红肿及局部皮温升高。
2023年7月22日血常规：白细胞数12.68×109/L，嗜中性粒细胞数11.42×109/L，中性粒细胞比例90.1%，血红蛋白125 g/L，血小板数325×109/L，全血C反应蛋白126.28 mg/L，白介素6 97.3 pg/ml，钙素原0.059 µg/L，凝血功能：凝血酶原时间13.6 s，PT国际标准化比值1.26，凝血酶原活动度74.8%，纤维蛋白原7.34 g/L，D-二聚体2.54 mg/L，肝功及血脂：丙氨酸氨基转移酶118U /L，天门冬氨酸氨基转移酶65 U/L，r-谷氨酰转肽酶149 U/L，碱性磷酸酶201 U/L，乳酸脱氢酶264 U/L，总蛋白69.22 g/L，白蛋白36.56 g/L，高密度脂蛋白胆固醇0.48 mmol/L，血氨23 µmol/L，心肌标志物：肌红蛋白小于21 µl/L，肌酸激酶同工酶及肌钙蛋白T未见异常，肾功，补体C1q 250 mg/L，免疫全套：补体C3 1.75 g/L，补体C4 0.53 g/L，抗核抗体系列、干燥综合征抗体、抗环瓜氨酸肽抗体阴性，输血前检查乙肝、丙肝、梅毒、HIV相关抗体阴性，甲功三项、大小便常规未见异常。2023年7月24日风疹病毒抗体IgG5.25 IU/ml，ToRCH-IgG及ToRCH-IgM：巨细胞病抗体IgG大于1000 AU/ml，单纯疱疹病毒1型抗体IgG 727.29 AU/ml，2023年7月25日复查白介素6 5.89 pg/ml，全血C反应蛋白19.0 mg/L，肝功：丙氨酸氨基转移酶313 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶187 U/L，r-谷氨酰转肽酶142 U/L，碱性磷酸酶213 U/L，乳酸脱氢酶286 U/L，总蛋白62.7 g/L，白蛋白36.05 g/L，呼吸道病原体未见异常，EB病毒DNA阴性。2023年7月27日血沉91 mm/L，复查血常规：白细胞数15.59×109/L，嗜中性粒细胞数14.72×109/L，中性粒细胞比例94.4%，复查凝血功能：凝血酶原时间14.5 s，PT国际标准化比值1.346，凝血酶原活动度68.7%，纤维蛋白原7.31 g/L，复查C反应蛋白204 mg/L，血清铁蛋白5295.92 µg/L。肿瘤标志物、二次血培养阴性，病原宏基因组学检测报告：人巨细胞病毒相对丰度18.61%，检出序列数1；人类疱疹病毒6B型相对丰度54.09%，检出序列数2。
腹部B超显示肝血管瘤，胆囊息肉。全腹CT：肝小囊肿，胰腺囊肿，肝右前叶稍低密度影，性质？肝SWEmean:6.8 kpa。胸部CT：扫及双肺少许间质改变。头颅磁共振、颈部血管彩超、心电图、心脏彩超大致正常。
目前我国对成人Still病的临床诊断主要参照日本AOSD委员会提出的Yamaguchi标准[5]：主要条件有：①发热39℃并持续１周以上；②关节痛持续２周以上；③白细胞≥15×109/Ｌ；④典型皮疹。次要条件有：①咽痛；②淋巴结和（或）脾大；③肝功能异常；④类风湿因子和抗核抗体阴性。符合以上条件中的５项（包括至少２项主要条件）及以上，同时排除感染性疾病、恶性肿瘤和其他风湿性疾病后方可诊断。
本例患者有反复发热、双下肢关节疼痛、皮疹，白细胞升高大于≥15×109/Ｌ，满足4条主要标准；病程初有咽痛，肝功异常，满足2条次要标准，故诊断为成人Still病。
鉴别诊断：1.热射病；该患者发病前有长期户外高温作业情况，出现发热、头晕、肢体酸痛、乏力，需考虑，但患者体温未超过40.0℃，无意识障碍、肝肾衰竭、弥散性血管内凝血、心力衰竭、横纹肌溶解及癫发作等表现，故排除。
2．布鲁氏菌病：该患者有羊排泄物接触史，有发热、乏力和多关节疼痛表现，需考虑，但患者无咳嗽、咳痰，无睾丸疼痛红肿等附睾炎及附睾炎表现，布鲁氏菌相关抗体阴性，故排除。
3．恙虫病：患者发病前曾在树下及草地上休息，有发热、肢体酸痛，肝功异常，需考虑，该病白细胞正常或轻度升高，有皮肤焦痂、溃疡、淋巴结增大，多西环素治疗有效，而患者白细胞明显升高，无皮肤焦痂、溃疡、淋巴结增大，激素治疗有效，故排除。
入我院当天（2023年7月21日）无发热及皮疹，入院第2天（2023年7月22日）夜间出现发热，体温39.0℃，患者血象、全血C反应蛋白、白介素6升高明显，考虑细菌感染可能性大，给予头孢噻肟钠2 g q8h静脉滴注抗感染，给予布洛芬混悬液8 ml口服退热。入院第3天（2023年7月23日）出现躯干及四肢近端出现斑片状及风团样皮疹，伴瘙痒，给予氯雷他定10 mg qd口服，地塞米松5 mg hod静脉滴注抗过敏后皮疹减退。入院第4天（2023年7月24日）再次出现发热，体温38.8℃，再次出现躯干及四肢散在斑片状及风团样皮疹，发热时皮疹明显，热退后皮疹有减轻，不排除头孢噻肟钠过敏可能，同时抗感染治疗效果差患者仍有发热，感染科及皮肤科会诊后建议停用头孢噻肟钠，（2023年7月25日）加用左氧氟沙星注射剂0.5g qd静脉滴注，同时巨细胞病抗体IgG、单纯疱疹病毒1型抗体IgG 、风疹病毒抗体IgG升高不排除病毒感染可能，同时给予更昔洛韦0.35 g bid静脉滴注。患者仍有发热及皮疹出现，肝功损害加重，发病前有羊排泄物接触史，进一步完善布鲁氏菌相关抗体及外送病原体宏基因组学检查，不排除免疫相关疾病，请免疫科会诊，不排除成人Still病，进一步完善铁蛋白检查。（2023年7月27日）患者病原体宏基因组学检查发现人巨细胞病毒及人类疱疹病毒6B型，但检出序列数较低，故考虑不是本次发热致病因素，布鲁氏菌相关抗体阴性，经抗病毒、抗细菌治疗效果差，排除感染及肿瘤等疾病，患者铁蛋白升高明显，考虑成人Still病，停用左氧氟沙星及更昔洛韦静脉滴注，给予地塞米松磷酸钠注射液10 mg静脉滴注5 d，患者皮疹减轻，未再出现发热，复查肝功较前好转，治疗有效，出院口服泼尼松片60 mg qd口服，嘱每2周减量5 mg，至10 mg维持半年，患者入院第3天因皮疹给予地塞米松5 mg静滴考虑剂量偏小且未连续使用，故患者仍有反复皮疹及发热出现。
出院情况：患者皮疹减轻，未再出现发热，复查肝功好转，出院1周电话随访患者未再发热，皮疹消退。
本例患者为中年男性，急性起病，临床主要表现为头晕、发热、双下肢酸痛、乏力，实验室检查发现血沉加快、白细胞、白介素-6、全血C反应蛋白、血清铁蛋白升高，血培养结果未回，因感染指标升高及发热，初步诊断为细菌感染可能，给予头孢噻肟钠抗感染效果不佳，病程中逐渐出现皮疹，皮疹于发热时增多，因不排除头孢类迟发过敏反应，并且抗感染效果不佳，更换为左氧氟沙星抗感染，本例患者血培养的滞后性及未及时完善病原宏基因组学检测，使用抗生素7 d治疗效果不佳，给予激素治疗后症状显著好转。病原学诊断是感染诊断的核心内容，其中细菌培养及药物敏感性试验分析是病原学检查的重要组成部分，能够为感染性疾病的治疗和抗菌药物的合理使用提供依据，有针对性地选择用药，减少甚至避免多重耐药菌株的出现[4]。在选择抗生素前，应做好细菌培养鉴定和药敏分析，若当前所采用的抗生素治疗效果并不理想，就应考虑是否为真菌或者其他类型的病原体感染，同时，也要进行治疗方案的及时调整。若某一种抗生素在使用较长时间以后，耐药菌的产生，就会使得该药物的临床治疗效果降低，这时就要考虑将该药物停用一段时间，且更换另一种临床相对有效的抗菌药物，不仅有助于进一步提高总体的救治效果，而且耐药菌株感染的情况也可得到有效避免[5]。此外微生物检验质量至关重要，合格的微生物标本能提高病原学检出的阳性率，提高诊断的准确性，尤其应重视无菌部位标本的送检，高质量无菌部位的病原学标本可减少无意义病原菌报告，亦可延缓抗菌药物不合理使用的现象，协助降低耐药概率[6]。
成人Still病（adult-onset Still´s diseases，AOSD）是一种罕见的多种因素参与的全身性炎性疾病。发病率为（0.16~0.40）/10万，患病率为（1~34）/100万，年轻人多见，发病年龄呈现2个高峰：15~25岁和36~46岁[1]。曾被称为成人发病的幼年类风湿关节炎或成人急性发热性幼年风湿病性关节炎，是一种发病原因不明、发病机制尚不明确的自身炎症性疾病[2]。临床表现以反复高热、皮疹、关节炎或关节疼痛、肝脾及淋巴结肿大等累及全身多系统的症状，实验室检查主要体现在白细胞升高、血沉加快、CRP和铁蛋白升高。AOSD可能出现一些危及生命的并发症，如弥散性血管内凝血和反应性噬血细胞综合征（包括巨噬细胞激活综合征[3]），单独或合并急性呼吸窘迫综合征、心肌炎、肝功能衰竭，或不太常见的血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒综合征、无菌性脑膜脑炎、神经病变和癫痫持续状态[7]。多项研究表明对于日本AOSD委员会提出的Yamaguchi标准的敏感性及特异性最高。目前我国对该病的临床诊断主要参照该诊断标准[8]：主要条件有：①发热39℃并持续１周以上；②关节痛持续2周以上；③白细胞≥15×109/L；④典型皮疹。次要条件有：①咽痛；②淋巴结和（或）脾大；③肝功能异常；④类风湿因子和抗核抗体阴性。符合以上条件中的5项（包括至少2项主要条件）及以上，同时排除感染性疾病、恶性肿瘤和其他风湿性疾病后方可诊断。
AOSD的发病机制亦是全身炎症反应。一些危险信号通过特定的Toll样受体（TLRs）传递给巨噬细胞和中性粒细胞，TLRs可以激活特定的炎症体，导致因子激活和活性IL-1β的过度产生，这一步骤似乎是AOSD发病机制的核心，并导致强烈的天然免疫细胞激活和几种促炎细胞因子的过度产生，包括IL-6、IL-8、IL-17、IL-18和TNF-α[9,10,11]。然后促进了放大的炎症反应，这通常被称为细胞因子风暴[11,12]。除了放大机制外，调节或抗炎机制的缺陷或失败也可能与自身炎症性疾病的发病有关[13]，其次发现AOSD可能与某些HLA抗原（如HLA-B17、-B18、-B35、-DR2和-DR4）及不同的易感基因有关[14]。
本病根据发病模式，可有3种自然病程模式，包括单向病程，以系统性单一发作为特征；多向病程即伴有发作和缓解，特征为多次发作，持续≤1年，发作时有缓解；或持续活跃的慢性病程，与持续性活动性疾病相关，伴有多发性关节炎。此外，可能存在全身性和慢性关节疾病表型[4]。考虑到临床表现、实验室特点、对治疗的反应以及可能的遗传背景的大量重叠，AOSD和系统性幼年特发性关节炎可以被认为是一个疾病连续体[15]。
目前还没有国际性的循证指南来指导治疗方法，AOSD治疗策略旨在针对炎体征和症状，预防器官损伤和危及生命的并发症，并最大限度地减少治疗的不良影响[4]。AOSD的治疗是经验性的[16]。由于该疾病的罕见性和伦理原因，AOSD的前瞻性随机双盲临床试验很难进行。因此，大多数证据来自病例报告、病例系列和相对规模较小的观察性研究。一线治疗方案包括糖皮质激素。非甾体抗炎药如吲哚美辛，一般在诊断阶段使用，很少有临床效果，而0.5~1 mg/kg剂量的激素在约60%的患者中有临床有效[4]。高剂量激素（> 40 mg，每日）在诱导缓解方面似乎比低剂量更有效，并且导致更少的复发；激素的临床效果可能很快。当临床症状和实验室结果改善时，应在4~6周后开始逐渐减少激素。本例患者静脉给予糖皮质激素治疗后，临床症状改善，若一线治疗（糖皮质激素）效果不理想时，可选二线治疗，即传统改善病情抗风湿药物，甲氨蝶呤是AOSD患者最常使用的药物[4]。据报道摄入甲氨蝶呤可能会降低激素依赖患者对激素的需求，这种效应被称为"类固醇抵抗"[17]。对于甲氨蝶呤无效的病例，可以考虑使用其他传统改善病情抗风湿药物[4]。例如，环孢素A也在少数研究中使用，通常用于更严重的患者[18,19]。此外，生物制剂改善病情抗风湿药物越来越多地用于激素和甲氨蝶呤难治性疾病的患者。它们主要包括抗白细胞介素-1-白介素-6拮抗剂、肿瘤坏死因子α抑制剂，与AOSD发病机制有关的分子靶向结合发挥作用[20]。
出疹性发热疾病发病率较高，疾病种类众多，可包括感染性和非感染性，由于就诊前抗微生物药物和解热镇痛药物的不正规使用导致热型不典型，发热和皮疹的不同步，皮疹形态多种多样缺乏特异性，给急诊的诊断、治疗和分流带来很大的困难[21]，如本例患者因头晕分诊到神经内科住院治疗，入院后完善实验室检查提示白细胞、全血C反应蛋白、血沉、白介素-6升高，考虑感染性疾病，给予抗感染治疗，出现皮疹时未首先考虑到是疾病本身引起，怀疑头孢类抗生素过敏，给予更换抗生素，患者病原体宏基因组学检查发现人巨细胞病毒及人类疱疹病毒6B型，不排除病毒感染，抗细菌的同时给予抗病病毒治疗，治疗无效，完善各系统的筛查未发现明确感染灶，才考虑为非感染性发热疾病。
由于成人Still病患者白细胞、全血C反应蛋白、血沉升高，早期易误诊为感染性疾病，导致在寻找感染灶及抗感染治疗方面耗费时间，故对于发热伴感染指标升高且经抗感染治疗效果不佳者，早期完善病原体宏基因组学检查是非常必要的，可快速排除细菌、病毒、真菌等病原菌感染，此外血清铁蛋白的升高对成人Still病的诊断具有相对特异性，故对于发热伴有关节痛、皮疹、咽痛等患者可早期完善血清铁蛋白检查，有助疾病诊断。
AOSD目前仍是一个排他性诊断，需要与临床表现为发热、皮疹、关节痛、关节炎相关的疾病相鉴别，常见的主要有感染性疾病、恶性肿瘤及风湿免疫性疾病三大类疾病[22]。
陈永琼，黎三三，苏牟潇.成人Still病1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-08-29）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e02159.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
