患者，男性，59岁，因"四肢无力半年，构音障碍1个月"入院。患者半年前新冠肺炎疫苗注射后逐渐出现左手无力，肌肉萎缩，并进行性加重；2个月前出现双下肢麻木乏力，伴下肢肌肉萎缩；1个月前出现构音障碍，饮水呛咳，肢体症状较前进一步加重。
舌肌颤动，言语稍含糊
四肢无不自主运动，四肢肌张力减低，肌力：屈颈5级，伸颈5级；肩内收5−级，肩外展5−级；屈腕左3−级，右4−级；伸腕左3−级，右4−级；伸指左2级，右4级；屈指左3级，右4级；握力左3−级，右4级；屈髋5级，伸髋5级；腿内收5级，外展5级；踝跖屈5−级，踝背屈5−级。四肢腱反射活跃，下颌反射（+），左侧Hoffmann征（+），双侧Babinski征（−），双划征（+），脑膜刺激征阴性。闭目难立征（−）。
肌电图示上、下肢及胸旁肌神经源性损害，二代基因测序发现"NEK1杂合突变，c.1813G>A（exon21，NM_001199397），p.A605T"，颅脑+颈椎+腰椎MR及脑功能成像排除其他相关病变，结合典型临床表现（中老年男性，肌肉无力，远端肢体萎缩并进行性加重）诊断为ALS。
利鲁唑50 mg、每12小时1次，依达拉奉治疗6个月（前3个月：氯化钠100 ml+依达拉奉30 mg、静脉滴注、每12小时1次，每个月连用14 d，停14 d；后3个月：氯化钠100 ml+依达拉奉30 mg、静脉滴注、每12小时1次，每个月连用10 d，停20 d）。
最后1次随访时间为2023年8月6日，患者肢体已完全瘫痪，生活完全不能自理，言语需重复方可听清，夜间睡眠困难，需要额外垫加2个枕头。改良肌萎缩侧索硬化功能评分量表评分为21分，患者疾病进展速度较快。
神经科；医学遗传科
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肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）属于一种神经退行性疾病，主要临床特征为机体无力、肌肉萎缩并进行性加重，最终因呼吸衰竭而亡[1]。我国的年发病率为1~3/10万人，平均生存年龄3~5年[2]。NEK1基因在2014年被发现，证实与ALS的发生发展相关，发病率约占ALS的3%[3]。本文报道1例NEK1基因突变所致的ALS，旨在深入了解NEK1基因突变患者的临床特征和临床转归。
患者，男，59岁。因"四肢无力半年余，构音障碍1个月"入院。患者半年余前新冠病毒疫苗后出现双手指无力，表现为持物不稳，并逐渐向上肢近端进展，伴感觉麻木，表现为"蚁行感"，当时未予重视。2个月前症状逐渐加重，并出现双下肢麻木、乏力，左下肢明显，曾因下肢无力摔倒2次，伴脚踩棉花感，伴双下肢肌肉萎缩。1个月前患者出现构音障碍，行走不便较前加重，伴饮水呛咳，无视物模糊，无吞咽困难，无肢体抽搐及不自主运动，无大小便障碍。2022年5月19日外院就诊，查颈椎MRI示"（1）颈椎骨质增生；（2）颈椎间盘变性；（3）寰枢关节后缘稍突起，增厚韧带？伴相应椎管变窄、颈髓前缘稍受压"；具体诊疗不详。现患者为求进一步诊治，至本院就诊，门诊拟"运动神经元病"收入我科。自发病以来，病人精神状态一般，体力情况一般，食欲食量一般，睡眠情况一般，体重无明显变化，大便正常，小便正常。
患者2014年因外伤致右侧踝关节韧带撕裂，行手术治疗，具体不详；无高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史；无痢疾、疟疾、病毒性肝炎及结核等传染病史。预防接种史不详。无输血史，无药物过敏史。适龄结婚，配偶身体健康，育有2女1儿，均体健。否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。
体格检查：一般情况无明显障碍。构音低沉，咽反射对称存在，伸舌居中，可见舌肌萎缩及纤颤，余颅神经检查未见异常。运动系统四肢末梢肌容积减少，肌张力减低，肌力：屈颈5级，伸颈5级；肩内收5−级，肩外展5−级；屈腕左3−级，右4−级；伸腕左3−级，右4−级；伸指左2级，右4级；屈指左3级，右4级；握力左3−级，右4级；屈髋5级，伸髋5级；腿内收5级，外展5级；伸膝5−级，屈膝5−级；足跖屈5−级，足背伸5−级。闭目难立征（−）。感觉系统未见异常。反射：双侧腹壁反射对称存在，肱二、三头肌腱反射+++，胸大肌反射阳性，桡骨膜反射+++，膝反射+++，跟腱反射+++，Hoffmann征左侧（+），右侧（−），双侧Babinski征（−），双划征（+）。脑膜刺激征及自主神经检查未见异常。
肾功：尿酸UA 457 μmol/L，肾小球滤过率86.00 ml/min，肌酐CR 85 μmol/L。
血脂：总胆固醇3.72 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.78 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.02 mmol/L，甘油三酯4.04 mmol/L；降钙素原0.062 ng/ml。微量元素全套未见异常。血常规、离子六项、空腹血糖、糖化血红蛋白、SAA、心肌酶谱、β2-微球蛋白、同型半胱氨酸、尿常规未见明显异常。遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱（血+尿）均无异常。
颈椎MRI：（1）颈椎骨质增生；（2）颈椎间盘变性；（3）寰枢关节后缘稍突起，增厚韧带？伴相应椎管变窄、颈髓前缘稍受压。常规心电图检查：（1）窦性心律；（2）正常心电图。胸部正侧位片：（1）右侧第8后肋重叠处结节影，考虑肺内结节与骨岛鉴别；（2）主动脉硬化。强迫振荡肺功能检查未见异常。肿瘤及副肿瘤相关：肿瘤标志物均阴性。
免疫相关：ANA、自身免疫十四项、血清免疫固定电泳、风湿四项、抗磷脂抗体、血管炎二项、血沉等未见明显异常。
脑脊液：常规未见明显异常。生化：氯离子130.3 mmol/L；脑脊液细胞学检测未见异常。脑脊液+血清寡克隆免疫分析未见明显异常。脑功能成像（DWI，SWI，DTI）：（1）DTI未见明显异常；（2）DWI及SWI未见明显异常。肌电图检查：上、下肢及胸旁肌神经源性，检查结果详见图1。
全外显子检测结果见NEK1基因突变c.1813G>A（p.A605T）。因没有对患者家属进行家系验证，所以无法对患者的突变位点来源进行分析。
四肢无力，肌肉萎缩，肌张力减低，腱反射活跃，Hoffmann征左侧（+），双划征（+），感觉、自主神经系统检查未见异常，定位于上、下运动神经元。
中老年男性，隐匿起病，慢性病程，呈进行性加重。辅助检查感染、免疫、副肿瘤等相关指标等未见异常，全外显子检测结果见NEK1基因突变c.1813G>A（p.A605T），定性为神经变性病。综合临床-电生理-病理-基因检测结果，结合EI-Escorial诊断标准，确诊ALS。
（1）颈椎病：颈椎病压迫脊髓时可致下肢腱反射亢进、双侧病理反射阳性等上、下运动神经元病变的症状和体征，但颈椎病常有感觉障碍、括约肌障碍，无延髓麻痹表象，患者外院MRI虽然提示颈椎骨质增生、颈椎间盘变性，但自主神经功能正常，肌电图示上、下肢及胸旁肌神经源性损害，排除颈椎病。
（2）多灶性运动神经病：是一种以运动神经受累为主的慢性多发性单神经病，是少见的脱髓鞘性周围神经病。其临床表现为进行性非对称性肢体无力，以远端受累为主，电生理特征是在运动神经上存在传导阻滞。本例患者有肢体无力，远端起病，远端受累更重，但患者体格检查有上运动神经元受累的表现，下肢腱反射+++，肌电图神经传导速度正常、节段传导速度未见传导阻滞，血和脑脊液神经节苷脂抗体阴性，排除该病。
（3）肯尼迪病：主要见于中年男性，表现为缓慢进展的延髓损害和肢体肌肉无力、萎缩、束颤、可有构音不全和吞咽困难；多有雄激素不足的表现，如男性乳房女性化，睾丸萎缩和阳痿等。本例患者有言语含糊，舌肌萎缩，肢体肌肉的进行性无力及萎缩，但肯尼迪病多表现为下运动神经元受累的表现，本例患者有上运动神经元受累表现，体格检查未见明显发际线后移及男性乳房女性化，性激素六项未见异常，基因筛查结果不支持，排除该病。
利鲁唑50 mg、每12小时1次，依达拉奉治疗6个月（前3个月：氯化钠100 ml+依达拉奉30 mg、静脉滴注、每12小时1次，每个月连用14 d；后3个月：每个月连用10 d）。同时康复训练及营养支持治疗。
最后1次随访时间为2023年8月6日，患者肢体已完全瘫痪，生活完全不能自理，言语需重复方可听清，夜间睡眠困难，需要额外垫加2个枕头。改良ALS功能评分量表评分为21分，患者疾病进展速度较快。
NEK1全称NIMA related kinase 1，属于高度保守的NIMA激酶家族，参与细胞物质运输和细胞周期进程及DNA的损伤修复[4]。文献表明，NEK1缺失突变所致的ALS患者有以手部无力起病的临床特点，且疾病进展较为迅速，缺失突变的患者相比错义突变的患者预后差，生存时间短，部分患者在起病1年时间内迅速出现延髓症状，而且似乎患者越早出现累及延髓的症状，患者的预后越差[5,6]。此次报道的患者以左手无力起病，在起病1年内即出现构音障碍等累及延髓的症状出现，但本例患者的突变位点属于错义突变，说明以手部无力起病的特点不仅限于缺失突变，可能是NEK1基因突变的临床特点之一，对于这一部分患者的突变位点进行了初步分析，并未发现在蛋白结构上存在分布位置集中的倾向，目前还无法解释NEK1突变尤其缺失突变所致的ALS患者大部分会出现以手部无力起病的特点。
虽然NEK1被认为是与ALS相关的基因之一，但是部分NEK1基因突变患者也可能出现其他疾病[7]。我们收集了2019—2023年在本院神经内科就诊并通过基因筛查明确存在NEK1突变的患者，发现4位患者确诊为其他神经肌肉疾病，均出现肌体无力和肌肉萎缩等早期症状相似、体征没有特异性的情况，NEK1突变类型属于杂合突变，结合临床表现、电生理、病理及其他实验室检查后排除ALS诊断，出院随访后发现进展较为缓慢，预后较ALS好。临床上累及下运动神经元的疾病常见有ALS和肯尼迪病，都属于慢性病程，尤其当肯尼迪病存在其他中枢神经系统受累时，虽然可以通过基因检测和血清肌酸激酶检测，但也可能出现基因检测阳性率低和激酶水平不增高的情况，这时就极易出现误诊的情况[8,9]。
最新的研究结果证实，NEK1通过调控TUBA1B和KPNB1参与正常生理功能，突变后会导致微管稳态失衡和核-胞浆运输障碍，从而导致神经元退化，这一现象也出现在其他家族性和散发性ALS早期疾病进展中，提示NEK1很有可能是治疗ALS极具潜力的靶点[10]。但目前对NEK1如何通过调控微管稳态和核-胞浆运输参与神经元有丝分裂的调节机制尚不明确，这需要对NEK1进一步研究。
从本例患者可以看出，NEK1基因突变所导致的疾病情况还存在极大的探究空间，尤其一些罕见的神经肌肉疾病，发病率低，且症状和体征没有特征性，极易误诊，给临床医师诊断带来极大的挑战。基因检测虽然作为一项非常有力的辅助手段，但是在诊断时，医师不能过分依赖，需要注重病史询问、体格检查及其他实验室检查，综合考量才能尽量减少误诊和漏诊。
陈晓丹，郑卉，蒋海山.NEK1基因突变致散发性肌萎缩侧索硬化1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2023（2023-11-23）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2023.e02852.
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
