了解非上呼吸消化道原发NK/T细胞淋巴瘤（NUAT-NKTCL）患者的临床特征及生存情况。
收集44例NUAT-NKTCL患者的临床资料，对其临床特征、疗效及生存进行相关性分析。
44例患者中男31例，女13例，中位年龄39（15～82）岁，Ⅲ/Ⅳ期者27例（61.4%）。就诊时主要症状为皮肤肿物（21/44）、腹痛（11/44）、睾丸肿大（3/44）及间断咳嗽（2/44）等。存在B症状者28例（63.6%），ECOG评分≥2分者12例（27.3%），IPI评分≥3分者18例（40.9%），LDH升高者占48.8% （21/43）。全组患者均接受化疗为主的治疗，中位随访13.5 （0.3～121.0）个月，共有32例患者死亡，中位生存时间为16个月，1年总生存率为54.1%。按照一线治疗方案分组：CHOP或CHOPE方案治疗组26例，完全缓解（CR）5例（19.2%），其中有19例患者接受左旋门冬酰胺酶（L-ASP）为主的挽救化疗，9例（47.7%）获CR，中位随访时间为11个月，中位生存时间为13个月；L-ASP为主的方案一线治疗组18例，CR 10例（55.6%），中位随访时间为15个月，中位生存时间为16个月。后者较前者CR率提高（P= 0.015），但两组患者总生存时间差异无统计学意义（P=0.774）。
NUAT-NKTCL侵袭性强，患者起病时分期晚。与传统方案比较采用L-ASP为主的方案可提高NUAT-NKTCL患者的疗效，但其长期生存与上呼吸消化道原发患者相比仍不理想，需要探索更为有效的治疗策略。
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结外NK/T细胞淋巴瘤（Extranodal NK/T cell lymphoma, NKTCL）是一种高侵袭性淋巴瘤，根据原发病灶不同的解剖部位，分为上呼吸消化道原发NKTCL（Upper aerodigestive tract, UAT-NKTCL）和非上呼吸消化道原发NKTCL （Non- upper aerodigestive tract，NUAT-NKTCL）两种亚型[1]。前者临床常见，占NKTCL的80%以上，好发于面部中线部位，如鼻腔及鼻咽、口腔及口咽等；NUAT-NKTCL仅占NKTCL的10%～20%，常侵犯皮肤、胃肠道、睾丸、肺脏和肝脏等，恶性程度更高，晚期患者比例高，对化疗反应更差，中位生存时间不足1年[1、2、3]。由于NUAT-NKTCL发病率低，因此相关报道少见。我们在本研究中回顾性分析了44例NUAT-NKTCL患者的临床特征、疗效及生存情况，旨在提高对该病的认识。
1999年1月至2013年12月间我院共收治NKTCL患者244例，其中44例（18.0%）为NUAT-NKTCL患者。全部患者均由我院病理科医师依据WHO 2001年或WHO 2008年淋巴瘤病理分型标准作出诊断。1999年至2000年间的病例亦重新经病理科医师会诊证实诊断。NUAT-NKTCL定义为肿瘤原发于上呼吸消化道之外，例如皮肤、胃肠道、肺脏、肝脏等，发病时上呼吸消化道未见侵犯[1]。
采用Ann Arbor分期标准进行分期；胃肠道原发者，则采用Lugano分期。所有患者进行分期检查，包括血常规、生化、感染筛查、凝血指标、PET-CT（或颈部、胸部CT，或腹盆腔CT、超声，或淋巴结超声）、骨髓活检+骨髓穿刺和腰椎穿刺脑脊液筛查。
全组患者均接受化疗。在2008年5月之前，一线方案选择CHOP（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松）或CHOPE（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松、依托泊苷）方案；如果一线方案治疗不能达到完全缓解（CR）或复发进展，则采用左旋门冬酰胺酶（L-ASP）为主的挽救化疗（L-OP）方案[5]。在2008年5月之后，一线方案选择含有L-ASP的方案，如CHOP-L[4]，L-OP[5]；如果失败，则采用DICE（地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷）、ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）或GEMOX（吉西他滨、草酸铂）挽救治疗。
按照淋巴瘤疗效评价Cheson标准进行疗效评价[6]。总生存（OS）时间定义为从诊断之日起至任何原因死亡或随访终点的间隔时间。随访截止时间为2014年6月。随访方式为电话联系、门诊和住院随诊及病历查阅。
采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，组间生存率的单因素分析采用Log-rank检验，采用COX回归风险模型进行多因素分析，组间率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
44例患者中男31例，女13例，中位年龄为39（15～82）岁；进展期（Ⅲ/Ⅳ）者27例（61.4%）；存在B症状（发热、盗汗、体重减轻）者28例（63.6%），ECOG评分≥2分者12例（27.3%），IPI评分≥3分者18例（40.9%），NK/T细胞淋巴瘤预后指数（NKPI）评分≥2分者26例（59.1%）[2]；结外侵犯>1处者20例（45.6%）；LDH升高者占48.8%（21/43）（表1）。乙型肝炎（乙肝）病毒既往感染（核心抗体阳性）者8例（18.2%），慢性乙肝者3例，其中2例患者合并乙肝后肝硬化。
44例非上呼吸消化道原发NK/T细胞淋巴瘤患者的临床特征与总生存相关性分析
44例非上呼吸消化道原发NK/T细胞淋巴瘤患者的临床特征与总生存相关性分析
| 临床特征 | 例数（%） | 中位总生存时间（月） | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 性别 | 0.128 | |||
| 男/女 | 31（70.5）/13（29.5） | 19/5 | ||
| 年龄（岁） | 0.484 | |||
| >60/≤60 | 7（15.9）/37（84.1） | 16/16 | ||
| ECOG评分 | 0.126 | |||
| 0～1分/≥2分 | 32（72.7）/12（27.3） | 18/9 | ||
| Ann Arbor分期 | 0.026 | |||
| Ⅰ+Ⅱ/Ⅲ+Ⅳ | 17（38.6）/27（61.4） | 28/8 | ||
| 肿块≥5 cm | 0.137 | |||
| 是/否 | 11（25.0）/33（75.0） | 8/18 | ||
| 中枢神经系统侵犯 | 0.213 | |||
| 有/无 | 4（9.1）/40（90.9） | 5/16 | ||
| 骨髓侵犯 | 0.016 | |||
| 有/无 | 6（13.6）/38(86.4) | 5/19 | ||
| 区域淋巴结侵犯 | 0.141 | |||
| 有/无 | 30（68.2）/14（31.8） | 12/28 | ||
| 结外侵犯部位数 | 0.098 | |||
| ≥2处/0～1处 | 20（45.5）/24（54.5） | 9/22 | ||
| B症状 | 0.256 | |||
| 有/无 | 28（63.6）/16（36.4） | 11/22 | ||
| IPI评分 | 0.002 | |||
| 0～2分/3～5分 | 26（59.1）/18（40.9） | 22/5 | ||
| NKPI评分 | 0.009 | |||
| 0～1/2～4 | 18（40.9）/26（59.1） | 50/9 | ||
| 血清LDH升高（>240 U/L）a | 0.000 | |||
| 是/否 | 21（48.8）/22（51.2） | 5/50 | ||
| 白蛋白降低（<35 g/L）a | 0.000 | |||
| 是/否 | 11（25.6）/32（74.4） | 4/21 | ||
| 贫血（HGB<110 g/L） | 0.162 | |||
| 是/否 | 14（31.8）/30（68.2） | 11/22 | ||
| 白细胞减少（<4.0×109/L） | 0.011 | |||
| 是/否 | 17（38.6）/27（61.4） | 5/21 | ||
| 血小板减少（<100×109/L） | 0.076 | |||
| 是/否 | 6（13.6）/38（86.4） | 7/18 | ||
| 噬血细胞综合征 | 0.022 | |||
| 是/否 | 8（18.2）/36（81.8） | 5/19 | ||
| 一线治疗方案选择 | 0.774 | |||
| A方案组/B方案组 | 26（59.1）/18（40.9） | 13/16 | ||
注：ECOG评分：美国东部肿瘤协作组体力状态评分；B症状：发热、盗汗、体重减轻；IPI：国际预后指数；NKPI：NK/T细胞淋巴瘤预后指数；a：仅43例患者进行了检查；A方案组：接受传统方案治疗组；B方案组：接受左旋门冬酰胺酶为主的方案治疗组
就诊时临床表现依次为：皮肤肿物21例（47.2%），腹痛及肠道肿物11例（25.0%），睾丸和淋巴结肿大各3例（6.8%），间断咳嗽2例（4.5%）等。常见的结外侵犯部位包括皮肤（56.8%）、肠道（25.0%）、肺脏（20.5%）、肝脏（18.2%）、骨髓（13.6%）、中枢神经系统（9.1%）和睾丸（6.8%）等。11例肠道侵犯者中，以肠穿孔起病者3例，以肠梗阻起病者2例，均接受急诊手术；因腹痛就诊，经影像学或肠镜检查发现肠道占位者6例，其中1例在化疗中并发肠穿孔而接受急诊手术。
全组患者一线治疗均接受化疗，根据一线治疗方案的不同进行分组：
A组（CHOP或CHOPE传统方案治疗组）：26例患者中，5例（19.2%）获得CR，2例（7.7%）获得部分缓解（PR），总有效率（ORR）为26.9%。5例CR者随后均复发。7例因一般情况差未能接受挽救治疗，其余19例患者均接受L-OP方案，挽救治疗后9例（47.7%）获得CR，1例挽救治疗达到CR后行自体造血干细胞移植（auto-HSCT）巩固，但在移植后3个月复发；2例挽救治疗达到PR后行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗，维持缓解至今。
B组（L-ASP为主的方案治疗组）：18例患者中，10例（55.6%）获得CR，2例（11.1%）获得PR，ORR为66.7%；CR率明显高于CHOP或CHOPE方案治疗组（P=0.015）。2例CR者随后行auto-HSCT，其中1例在移植后2个月复发，另1例持续缓解至今。10例CR者中有6例复发，在一线治疗未达CR或复发治疗进展的14例患者中，5例因一般情况差仅接受姑息支持治疗，其余9例均接受挽救化疗（包括DICE、ICE或GEMOX方案等），可评价疗效者8例，其中CR者2例，PR者1例，ORR为37.5%；其中1例挽救后PR者行auto-HSCT，但在移植后5个月复发；1例挽救后CR者行allo-HSCT，维持缓解至今。
全组患者共有7例接受HSCT治疗，其中一线治疗获得CR后行移植巩固2例，挽救治疗有效后行移植巩固5例；auto-HSCT 4例，allo-HSCT 3例。
中位随访时间为13.5（0.3～121.0）个月，中位OS时间为16.0（95% CI 7.7～24.3）个月，1年OS率为54.1%（图1）。共计32例患者死亡，其中28例死于肿瘤进展，1例肠道侵犯者化疗后肠道穿孔伴发弥漫性腹膜炎行急诊手术，术后1周死于急性呼吸窘迫综合征，2例死于严重感染，1例死于急性心肌梗塞。8例患者并发噬血细胞综合征（HPS），其中7例患者在病情进展中出现，1例在起病时并发，挽救治疗均失败、死亡，诊断HPS后中位OS时间仅为1个月。
A组为一线接受传统方案治疗者，B组为一线接受含左旋门冬酰胺酶方案治疗者
A组26例患者中，19例死亡，7例无病存活至今，中位OS时间为13个月；B组18例患者中，死亡13例，5例持续缓解至今，中位OS时间为16个月。两组OS时间差异无统计学意义（P=0.774）（图2）。
单因素分析结果显示：疾病分期、骨髓侵犯、IPI评分≥3分、NKPI评分≥2分、LDH升高（>240 U/L）、白蛋白减低（<35 g/L）、起病时白细胞减少（<4.0×109/L）及并发HPS与患者OS时间明显相关（P值均<0.05）；而年龄、性别、肿块≥5 cm、中枢神经系统侵犯、区域淋巴结侵犯、B症状、ECOG评分、贫血及血小板减少、一线方案的选择与OS时间无关（表1）。多因素分析结果显示只有LDH升高（P=0.004）、白蛋白降低（P=0.001）及并发HPS（P=0.022）是影响患者OS时间的独立预后因素。
NKTCL患者临床恶性程度高，尽管UAT-NKTCL和NUAT-NKTCL患者在性别、年龄、病理特征及免疫表型方面没有区别，但是后者的临床过程侵袭性更强，中位生存时间仅4.3个月（而UAT-NKTCL为1.6年）[3]。近年来，L-ASP显著改善了晚期NKTCL或复发/难治患者的生存[5, 7、8]，多个前瞻性研究表明L-ASP在一线治疗中的疗效显著，患者生存期明显延长[4, 9、10、11]。但是由于NUAT-NKTCL发病率更低，相关报道少见，对其临床特征了解不足，L-ASP在NUAT-NKTCL患者中的疗效亦不明确。
在本研究中我们发现进展期患者高达61.4%，区域淋巴结侵犯者占68.2%，ECOG评分≥2分者占27.3%，IPI评分≥3分者占40.9%，NKPI评分≥2分者占59.1%，48.8%的患者伴LDH升高，远高于我中心曾报道的36例UAT-NKTCL患者[4]，与各中心报道相近[2、3, 12]，提示NUAT-NKTCL更具侵袭性。NUAT-NKTCL患者常见的起病部位为皮肤（21/44）和胃肠道（12/44），皮肤侵犯表现为单发或多发皮肤红斑、结节或肿物。胃肠道侵犯以小肠为主（8/12），与B细胞淋巴瘤不同，后者更倾向累及胃、末段回肠和结肠，Kim等[13]的研究亦显示相似的特点。
联合放、化疗已成为局限期上呼吸消化道原发的NK/T细胞淋巴瘤的标准治疗模式[14、15]，L-ASP显著改善了NKTCL患者的疗效[4、5, 7、8、9、10、11]，已成为NCCN指南推荐的一线化疗方案。但是，NUAT-NKTCL患者的预后极差，中位生存不足1年，甚至不如进展期UAT- NKTCL。由于前述的研究主要针对UAT-NKTCL，有关NUAT-NKTCL的报道非常有限，仅集中于少数中心的一些回顾性分析。Jiang等[16]报道47例原发于胃肠道的NKTCL患者中位OS时间仅有2.83个月；乔红梅等[17]荟萃分析了18例原发于睾丸的NKTCL患者的中位OS时间为4.6个月；Jo等[12]报道28例NUAT-NKTCL患者的中位OS时间为8.6个月，明显低于同期的89例UAT-NKTCL患者（86.5个月）；Kim等[13]回顾性分析81例侵犯胃肠道的NKTCL患者资料，其中位OS时间仅为7.8个月。
本研究中44例患者全部接受化疗，中位生存时间为16个月，1和2年生存率分别为54.1%和35.1%。一线采用CHOP或CHOPE方案的26例患者的CR率仅为19.2%（5/26），随后采用含L-ASP的方案挽救治疗后CR率高达47.7%（9/19），中位OS时间为13个月，1年OS率为57.7%，挽救疗效与AspaMetDex方案[7]和SMILE方案[8]治疗复发/难治NKTCL相似；一线采用L-ASP治疗的18例患者的CR率为55.6% （10/18），中位OS时间为16个月。L-ASP用于一线治疗显著改善了患者的CR率（P= 0.015），但对其OS时间影响不明显（P=0.774），可能与前一组患者仍采用了L-ASP挽救治疗有关。Au等[3]报道35例NUAT-NKTCL患者均采用蒽环类为基础的化疗，中位OS时间为4.3个月，与前述报道相近。而本组患者由于采用了含L-ASP的化疗方案，因此CR率提高，中位OS时间延长至16个月。但是，由于本病的临床过程异质性强，对于本病的最佳治疗并未达成一致意见，因此需要多中心的前瞻性研究进一步探讨L-ASP治疗的疗效及本病的最佳治疗模式。
尽管与传统方案比较采用L- ASP可提高NUAT-NKTCL患者的疗效，但是与UAT-NKTCL患者相比疗效并不理想，我中心采用CHOP-L方案治疗36例初治UAT-NKTCL，局限期和进展期患者的2年OS率分别为88.3%和50.0%[4]。因此需要探索其他更为有效的治疗策略。
本组患者中有7例接受HSCT治疗，其中一线获得CR后行auto-HSCT巩固2例，挽救治疗达到PR或CR后行移植巩固5例（2例为auto-HSCT，3例为allo-HSCT）。接受auto-HSCT的4例患者中，3例在移植后半年内复发，死于肿瘤进展；而3例行allo-HSCT患者均维持缓解至今，分析原因可能与allo-HSCT诱发的移植物抗淋巴瘤效应相关。Suzuki等[18]报道120例NKTCL患者接受HSCT的结果，60例接受auto- HSCT，74例接受allo- HSCT（其中14例为auto-HSCT后复发），auto-HSCT组患者的2年OS率为69%，allo-HSCT组为41%，但是后者Ⅳ期、IPI评分中高危、移植前疾病进展状态患者更多，平衡上述3个因素后，两组患者的生存率差异无统计学意义。考虑到auto- HSCT相对安全，allo- HSCT费用及治疗相关死亡率较高，而NUAT-NKTCL侵袭性更强，即使采用L-ASP对患者生存的改善作用亦有限，因此对于能达到CR者，auto-HSCT不失为较好的选择，对于不能达到CR者，应尽早考虑行allo-HSCT。
总之，NUAT-NKTCL发病率低，侵袭性强，起病时分期晚，患者临床预后极差。虽然L-ASP可明显改善患者的疗效，但是依然不尽如意，因此需要进一步探索更为有效的治疗策略。
