探讨大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）治疗侵袭性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的疗效。
回顾性分析1997年5月至2013年6月于完全缓解（CR）期接受ASCT治疗的25例侵袭性PTCL患者的临床资料。
①25例患者中男16例，女9例，中位发病年龄30(12~54）岁。病理类型包括PTCL非特指型（PTCL-U) 16例、血管免疫母细胞淋巴瘤（AITL）4例、间变大细胞淋巴瘤（ALCL）3例和肝脾T细胞淋巴瘤（HSTL) 2例。临床分期Ⅲ期和Ⅳ期分别为8例和17例；其中合并骨髓侵犯者9例。移植前19例处于CR1期，另6例为CR2期。②2例HSTL均为骨髓侵犯、国际预后指数评分高危患者，联合化疗后获得CR1并行ASCT巩固治疗，但均于移植后12个月内早期复发、死亡。其余23例患者中位随访38(14~110）个月，3年无进展生存（PFS）率和总体生存（OS）率分别为（63.1±10.5）%和（71.8±9.9）%。CR1期（17例）移植者的生存有优于CR2期（6例）移植者的趋势[3年PFS率（74.9±11.0）％对（33.3±19.2）%，P=0.092; 3年OS率（80.2±10.4）％对（50.0±20.4）%，P=0.043]。无骨髓侵犯者的生存有优于骨髓侵犯者的趋势[3年PFS率（77.9±11.3）%对（40.0±17.4）%，P=0.142；OS率（84.4±10.2）％对（53.3±17.3）%，P=0.076]。
ASCT改善化疗敏感侵袭性PTCL患者的生存。移植前非CR1状态和淋巴瘤骨髓侵犯可能是影响ASCT疗效的不良预后因素。HSTL患者预后差，ASCT后早期复发率高，需要进一步探索有效的治疗方案。
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成熟T/NK细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的一种少见类型，异质性较强，预后差。在西方国家外周T/NK细胞淋巴瘤占NHL的5%~ 10％和侵袭性淋巴瘤的15%~20%；而在亚洲国家，其比例可达NHL的15%~20%[1]。国际T细胞淋巴瘤项目（International T-Cell Lymphoma Project，ITCP）的统计数据显示，最常见的病理类型为外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-U）、血管免疫母细胞淋巴瘤（AITL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）等结性PTCL[2]。通常除去少数原发于皮肤的PTCL和ALK+ ALCL患者预后良好外，多数PTCL患者呈明显侵袭性病程，传统CHOP样方案化疗完全缓解（CR）率为30%~60%，中位总体生存（OS）期小于3年，5年OS率为30％左右[2]。鉴于PTCL发病率低，病例数少及现有治疗效果不佳，故目前PTCL尚无公认的标准一线治疗方案；包括美国国立综合癌症网络（NCCN）在内的多数治疗指南推荐对非ALK+ ALCL的高危PTCL患者采用大剂量化疗和干细胞移植进行巩固治疗。现将我院采用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）治疗的25例CR期侵袭性PTCL患者的临床分析结果报道如下。
25例PTCL患者1997年5月至2013年6月间于CR期在我院接受ASCT治疗。患者均行淋巴结和骨髓组织病理学检查，同时行免疫组织化学、流式细胞学及细胞遗传学检查等，确诊及分类采用2008年WHO淋巴组织肿瘤的分类标准并进行病理复核。骨髓侵犯须有流式细胞学或骨髓病理学证据支持。临床分期按Ann Arbor分期Cotswolds改良法进行。
初治患者多采用CHOP±E（环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星+泼尼松±依托泊苷）/DA-EPOCH（多柔比星＋长春新碱＋依托泊苷+环磷酰胺+泼尼松）或Hyper-CVAD（环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星＋地塞米松）/MA（甲氨蝶呤＋阿糖胞苷）方案诱导和巩固治疗。复发患者的再诱导和巩固治疗方案主要包括Hyper-CVAD/MA、DHAP （顺铂＋阿糖胞苷＋地塞米松）、ESHAP（依托泊苷+顺铂+甲泼尼龙＋阿糖胞苷）等治疗方案。ASCT前诱导及巩固治疗疗程数为4~6个。
所有患者均采用骨髓抑制性化疗联合G-CSF动员外周血干细胞。化疗方案主要包括大剂量环磷酰胺（50 mg · kg-1 · d-1，第1~2天）或MA（甲氨蝶呤1.0 g·m-2·d-1，第1天；阿糖胞苷2 g·m-2·d-1，每12 h 1次，第2~3天）。于化疗结束后第5天开始给予G-CSF 8~10 μg·kg-1·d-1皮下注射，当外周血WBC上升至（5~8）×109/L或CD34+细胞≥20×106/L时开始采集自体外周血干细胞；应用Cobe Spectra血细胞分离机（美国Gambro BCT公司产品），采集目标值为单个核细胞（MNC）≥2.0×108/kg且CD34+细胞≥ 2.0×106/kg，-196℃液氮冻存。
预处理方案主要包括BEAM或BEAC（卡莫司汀300 mg·m-2·d-1，-7 d；依托泊苷150~200 mg·m-2·d-1，-6~-3 d；阿糖胞苷200~400 mg·m-2·d-1，-6~-3 d；马法兰140 mg·m-2·d-1，-2 d或环磷酰胺30 mg·kg-1·d-1，-5~-2 d）方案和sTBI+ Cy±Vp16±Ara-C （TBI 8~9 Gy；环磷酰胺60 mg·kg-1·d-1，×2 d或联合依托泊苷1 g/m2，×1 d或阿糖胞苷2 g·m-2·d-1，每12 h 1次，×1或2 d）方案。移植期间给予对症支持治疗以及预防病原微生物感染治疗。造血重建的标准为在脱离血制品输注的情况下，PLT≥20×109/L和中性粒细胞计数≥0.5×109/L。ASCT后无常规维持治疗或免疫治疗。
根据修订后的淋巴瘤疗效标准[3]评价疗效。ASCT前诱导治疗和巩固治疗期间每2个疗程进行1次评价。ASCT后第1年每3个月随访1次，之后每6个月随访1次至少至ASCT后3年。随访过程中观察患者临床症状、体征变化，监测影像学、血常规、生化及骨髓等。随访截止至2014年10月31日。OS时间为患者开始治疗之日起至死亡或末次随访日，无进展生存（PFS）时间为开始治疗之日起至疾病进展或末次随访日。
采用SPSS19.0软件进行统计学分析，对PFS和OS采用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析，生存率比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。
25例患者中男16例，女9例，发病中位年龄30(12~ 54）岁。其中PTCL-U 16例、AITL 4例、ALCL 3例和肝脾T细胞淋巴瘤（HSTL) 2例。初诊时患者均为播散期患者，临床分期Ⅲ期和Ⅳ期各8和17例；合并B症状（无其他原因体温大于38 ℃持续3 d以上，6个月内体重减轻10%以上，盗汗）者14例；合并骨髓侵犯者9例。患者国际预后指数（IPI）评分均≥2分。移植前19例处于CR1期，另6例为CR2期（其中包含2例ALK+ ALCL患者）。无患者合并中枢神经系统侵犯。患者自诊断至ASCT的中位时间为6(4~16）个月。
25例患者动员后均采集到足够的外周血干细胞。所有患者均成功造血重建，发生的主要严重不良事件为骨髓抑制以及相关的感染和出血症状，经积极对症治疗后好转。无移植相关死亡。
25例患者中，2例HSTL患者（20岁女性和47岁男性）均为合并骨髓侵犯、IPI评分4~5分的高危病例，诱导和巩固化疗5个疗程后于CR1期行ASCT，分别于移植后4和3个月复发，复发后病情快速进展和死亡。其余23例PTCL患者中位随访时间为38(14~110）个月，预期3年PFS和OS率分别为（63.1±10.5）％和（71.8±9.9）%（图1），16例存活患者中15例仍持续缓解。
移植后复发的8例患者中7例死亡，仅1例AITL患者获得再次CR（该患者分别于移植后28和39个月时继发扁桃腺大B细胞淋巴瘤和右侧乳腺癌，分别给予利妥昔单抗联合CHOP方案治疗4个疗程和手术治疗后目前处于持续缓解状态）。7例死亡患者的死因均为肿瘤复发，复发的中位时间为ASCT后5(2~24）个月，其中5例合并淋巴瘤骨髓侵犯（4例为CR2期移植患者）。
根据ASCT前患者缓解状态的不同分为CR1和CR2组。CR1组17例患者中复发4例，死亡3例，中位PFS和OS时间均未达到；CR2组6例患者中复发、死亡4例，中位PFS和OS时间分别为19和24个月。CR1期移植患者的3年PFS率有优于CR2期患者的趋势，分别为（74.9±11.0）％和（33.3±19.2）%（P=0.092），3年OS率分别为（80.2±10.4）％和（50.0± 20.4）%，差异有统计学意义（P=0.043）（图2）。
根据患者骨髓侵犯状况分为骨髓侵犯组和无骨髓侵犯组。无骨髓侵犯组14例患者中复发3例，死亡2例，中位PFS和OS时间未达到；而骨髓侵犯的9例患者中复发、死亡5例，中位PFS和OS时间分别为33和56个月。3年PFS率分别为（77.9±11.3）%和（40.0±17.4）% （P=0.142），OS率分别为（84.4± 10.2）％和（53.3±17.3）%（P=0.076），差异虽未达到统计学意义，但无骨髓侵犯者生存有优于骨髓侵犯者的趋势（图3）。
其他因素如性别、年龄、B症状及LDH升高等进行单因素统计学分析，结果显示其对疗效无明显影响（P值均>0.05）。
成熟T/NK细胞淋巴瘤是指来源于成熟T细胞和NK细胞的一组淋巴增殖性疾病，各亚型之间临床和病理特征、细胞生物学、遗传学、对治疗的反应及预后不同，具有较强的异质性。ITCP数据显示最常见的病理类型为PTCL-U、AITL和ALCL等结性PTCL, PTCL-U、AITL和ALCL在PTCL中的构成比分别为25.9%、18.5％和16.2%[2]。
多项研究结果显示除外ALK+ALCL，其他亚型的侵袭性PTCL对CHOP或CHOP样方案疗效不佳。来自不列颠哥伦比亚癌症研究中心（BCCA）单中心1981至2000年间199例患者资料的回顾性分析结果显示，绝大多数患者接受CHOP样方案化疗，最常见的PTCL-U、AITL和ALCL亚型患者的CR率为55%~70%，5年OS率分别为35%、36％和43%（ALK+ ALCL和ALK- ALCL患者分别为58％和34%）[4]。ITCP多中心研究的结果显示，>85％的患者接受CHOP样方案治疗，ALK+ ALCL、ALK- ALCL、PTCL-U和AITL患者5年的OS率分别为70%、49%、32％和32%；同时疗效与IPI评分相关，IPI 4~5分的高危患者，OS率分别仅为33%、13%、11％和25%[2]。德国高度恶性NHL研究组（DSHNHL）[5]采用CHOP联合依托泊苷（CHOPE）方案6~8个疗程治疗侵袭性PTCL，ALK+ALCL患者3年无事件生存（EFS）和OS率为75.8％和89.8%，AITL患者为50.0％和67.5%，ALK- ALCL患者为45.7％和62.1%，PTCL-U患者为41.1％和53.9%；但亚组分析结果显示CHOPE方案主要改善年轻（≤60岁）、乳酸脱氢酶（LDH）水平正常的ALK+ALCL患者的EFS，并不能改善其OS；ALK-ALCL、PTCL-U或AITL同时IPI评分>1分的患者疗效仍然不佳，需要探索新的治疗策略。
虽然缺乏随机、对照研究，多个回顾性和前瞻性研究结果显示一线大剂量化疗联合ASCT巩固治疗可改善侵袭性PTCL患者的预后。斯坦福大学的研究中54例PTCL患者接受ASCT治疗，其中32例为第2次缓解[包括CR和部分缓解（PR）]后进行移植，5年PFS和OS率分别为25％和48%。移植时患者的疾病状态与PFS及OS有相关性；CR1/PR1、CR2/PR2和原发耐药患者的5年PFS率分别为51%、12%和0, 5年OS率分别为76%、40％和30%。该研究结果显示侵袭性PTCL患者获得首次治疗缓解后即行ASCT巩固治疗可以明显改善长期生存，而复发和耐药患者从ASCT中获益有限[6]。德国多中心前瞻性研究[7]包含2000至2006年治疗的83例PTCL患者，病理类型主要为PTCL-U(32例）和AITL （27例）。初始治疗包括4~6个疗程CHOP方案，达CR或PR的患者给予大剂量化疗联合ASCT巩固治疗。最终有55例患者接受ASCT治疗，中位随访33个月，意向治疗（ITT）分析3年OS率为48%，而实际移植患者的3年OS率为71%。至今最大系列的前瞻性研究中，北欧NHL研究组[8]对160例初治、非ALK+ ALCL的侵袭性PTCL患者给予6个疗程CHOPE方案诱导化疗，获得CR或PR的患者BEAM或BEAC方案预处理后行ASCT治疗。最终有115例（71%）患者接受ASCT治疗，ITT分析5年OS和PFS率分别为51％和44%；其中ALK-ALCL患者的OS和PFS率分别为70％和61%，优于AITL(52％和49%）和PTCL-U(47％和38%）患者。国内王莉等[9]的研究中包含24例T细胞淋巴瘤患者，ASCT巩固治疗同样取得较为满意的疗效。我们曾对IPI评分为中高危或高危的54例T-NHL患者进行回顾性分析，治疗采用常规化疗或ASCT，治疗总体反应率为86.5% （CR率67.3%），3年OS率为16.0%，采用ASCT治疗的患者3年OS率为44.4%，明显高于化疗组（8.3%），结果提示中高危、高危T-NHL患者虽然化疗反应率较高，但远期疗效很差，ASCT可能是较好的选择[10]。
本研究中我们采用ASCT治疗23例CR期侵袭性PTCL患者（其中PTCL-U 16例、AITL 4例和ALCL 3例）取得较为满意的疗效。患者均为播散期（Ⅲ/Ⅳ期），中位随访38(14~110）个月，预期3年PFS和OS率分别为（63.1±10.5）％和（71.8±9.9）%；与Chen等[6]和Reimer等[7]的研究结果相似，疗效好于北欧淋巴瘤研究组的前瞻性ITT研究结果[8]。其原因与研究为回顾性分析、纳入病例均为CR患者相关。我们的结果显示移植前状态具有显著的预后价值，CR1期移植患者的生存有优于CR2期患者的趋势[3年PFS率（74.9±11.0）％对（33.3±19.2）%，P=0.092; 3年OS率（80.2±10.4）％对（50.0±20.4）%，P=0.043]；与国外研究结果相似[6,11]。同时我们还分析了骨髓侵犯状态对预后的影响。作为PTCL-U PIT预后模型中的危险因素之一[12]，我们的结果显示无骨髓侵犯患者疗效有优于骨髓侵犯患者的趋势[3年PFS率（77.9±11.3）％对（40.0±17.4）%，P=0.142；OS率（84.4±10.2）％对（53.3±17.3）%，P=0.076]。
我们的研究中尚包含2例高危、骨髓侵犯的播散期HSTL患者，均于CR1期行ASCT，但分别于ASCT后短期内迅速复发、进展和死亡。提示HSTL临床更具侵袭性，ASCT仍不能改善其预后，需要进一步探索其他治疗方案，如异基因造血干细胞移植可能使部分HSTL患者获得长期生存[13]。
综上所述，侵袭性PTCL是一种预后较差的NHL，尤其是播散期患者。ASCT改善化疗敏感侵袭性PTCL患者的生存，高危侵袭性PTCL患者一线ASCT巩固治疗可进一步提高疗效。移植前非CR1状态和淋巴瘤骨髓侵犯可能是影响ASCT疗效的不良预后因素。HSTL预后差，ASCT后患者早期复发率高，需要进一步探索有效的治疗方案。
