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• 综述 •
PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在白血病治疗中的研究进展
中华血液学杂志, 2015,36(10) : 888-893. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.10.021
摘要
目的

比较预处理方案Cy-fTBI(环磷酰胺＋分次全身照射)与BMM(白消安＋马法兰＋米托蒽醌)在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗Ⅲ、Ⅳ期非霍奇金淋巴瘤(NHL)疗效上的差异。

方法

对1998年11月至2014年5月接受allo-HSCT治疗的47例Ⅲ、Ⅳ期NHL病例进行回顾性分析，观察比较Cy-fTBI和BMM预处理方案两组患者移植后造血重建时间、急性移植物抗宿主病(aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)累积发生率、移植相关死亡率(TRM)、复发率(RR)、无病生存率(DFS)和总体生存率(OS)。

结果

移植后中性粒细胞≥0.5×109/L和血小板计数≥50×109/L的中位时间为17(10~72)d和27(5~98) d; aGVHD发生率为53.19%，Ⅰ~Ⅱ度占42.55%，Ⅲ~Ⅳ度占10.64%；cGVHD发生率为21.28%；中位随访9.7(0.2~149.1)个月，47例患者中21例生存。Cy-fTBI组1、3、5年OS率分别为73.5%、49.3%、40.1%，DFS率分别为71.4%、45.6%、39.3%。BMM组1、3、5年OS率分别为67.8%、32.9%、31.4%，DFS率分别为65.3%、31.1%、30.2%。Cy-fTBI组1、3、5年RR率分别为18.9%、19.5%、35.2%，TRM率分别为23.0%、38.3%、39.2%。BMM组1、3、5年RR分别为27.4%、38.9%、39.2%，TRM率分别为24.5%、46.4%、48.2%，两组在OS、DFS、RR、TRM等指标上差异无统计学意义。

结论

Allo-HSCT是治疗Ⅲ、Ⅳ期NHL的有效手段，但TRM仍相对较高。Cy-fTBI预处理方案与BMM方案相比，减少了TRM、RR，增加了DFS和OS，但差异无统计学意义。

引用本文: 王乐, 初雅婧, 程涛, 等.  PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在白血病治疗中的研究进展 [J] . 中华血液学杂志, 2015, 36(10) : 888-893. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.10.021.
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磷脂酰肌醇-3激酶／丝氨酸苏氨酸蛋白激酶／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)信号通路参与多种细胞功能，包括转录、翻译、细胞周期、细胞分化和细胞凋亡等[1]。目前针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的小分子抑制剂主要包括Pan-PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂、AKT抑制剂、雷帕霉素及其类似物、mTOR活性位点抑制剂以及双靶点抑制剂。针对mTOR靶点抑制剂的研究是最早、最多的，并取得了可喜的成效。随后，针对该通路上的AKT、PI3K及PDK1等靶点抑制剂相继出现，包括靶向特定蛋白激酶或多个激酶的抑制剂[2]。本文我们主要就PI3K/AKT/mTOR通路及其在白血病中常见的主要抑制剂的功能和研发进展进行综述。

一、PI3K/AKT/mTOR信号通路的组成及传递

PI3K/AKT/mTOR信号通路的组成及传递过程如图1所示，首先由胰岛素等配体与受体结合激活PI3K，活化的PI3K会将质膜上的二磷酸磷脂酰肌醇[phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate，PI(4,5)P2]磷酸化为三磷酸磷脂酰肌醇[phosphatidylino-sitol 3,4,5-trisphosphate，PI (3,4,5)P3]，该活化过程能够被胞内重要的抑癌蛋白PTEN所抑制，从而导致PI3K/AKT/mTOR信号通路失活。随后活化的PIP3募集激酶AKT和PDK1至质膜，雷帕霉素蛋白复合物mTORC2与激酶PDK1分别磷酸化AKT的Ser473和Thr308位点，从而激活AKT。活化的AKT通过磷酸化下游广泛的靶点蛋白，进而调节多种生物效应[3]。

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图1
磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)／丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(AKT)／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路组成及传递
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图1
磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)／丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(AKT)／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路组成及传递

PI3K/AKT/mTOR信号的持续激活导致细胞过度增殖和凋亡失调，最终导致肿瘤细胞的生长处于竞争优势。在许多恶性肿瘤中都普遍存在PI3K/AKT/mTOR信号通路异常，包括实体瘤和血液恶性肿瘤[4]。研究表明，在50％以上的急性髓系白血病(AML)、多达88％的急性淋巴细胞白血病(ALL)以及慢性髓性白血病(CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)中都存在PI3K/AKT/mTOR的异常活化[5,6]。在白血病中，由于通路中上游的负向调节分子PTEN突变失活或沉默，mTORC2或PDK1等正向调节分子过度活化，引起下游的AKT磷酸化而持续激活。活化的AKT可以通过抑制TSC1/2而解除下游分子Rheb对mTORC1的抑制，从而激活mTORC1下游细胞周期蛋白S6K，同时抑制细胞凋亡蛋白4EBP1; AKT也可以直接或通过下游其他通路磷酸化细胞周期和凋亡相关分子，从而促进细胞生长或抑制细胞凋亡，最终导致白血病细胞大量增生[4]。另外，该通路的异常活化通常预示着预后不良。因此，以该通路为靶点研发肿瘤抑制剂成为白血病治疗的研究热点。

二、PI3K抑制剂

PI3K激酶家族根据其结构和功能分为PI3KⅠ、Ⅱ和Ⅲ，其中研究最多并且最重要的是PI3KⅠ，因其在细胞增殖、新陈代谢和恶性转化过程中起重要作用[7]。PI3KⅠ又可分为A、B两个亚型，其中PI3KⅠA参与PI3K/AKT/mTOR信号通路的级联反应，PI3KⅠA是由催化亚基p110(包括p110α、p110β、p110δ)和调节亚基p85组成的异二聚体。PI3KⅠB主要由催化亚基p110γ和调节亚基p101组成[1]。目前针对PI3K的抑制剂主要分为同时抑制PI3KⅠ四个亚基的Pan-PI3K抑制剂和只针对PI3K特定亚基的选择性抑制剂。

1．Pan-PI3K抑制剂：

LY294002和Wortmannin是针对PI3K的催化亚基p110的抑制剂，是目前临床上研究最多也是最早一代的Pan-PI3K抑制剂，可以阻断ATP结合激活域的小分子化合物。在体外实验中二者均对白血病细胞表现出显著的细胞毒性作用[8]。LY294002为ATP竞争性抑制剂，体外抑制PI3K的IC50浓度为1~20 μmol/L，并且对PI3K的作用是可逆的。由于mTOR在结构上与PI3K类似，所以LY294002这样的ATP竞争性分子化合物对mTOR也具有抑制作用，在抑制mTOR或PI3K时具有相似的效果。另外，LY294002也可以抑制其他蛋白激酶，如DNA-PK、Pim和CK2[9]。Wortmannin是由渥曼青霉菌(Penicillium Wortmannin)产生的自然代谢产物，以非ATP竞争性方式抑制所有的PI3K亚基。Wortmannin体外抑制PI3K的IC50浓度为2~5 nmol/L；而抑制其他激酶(如mTOR、DNA蛋白激酶等)时的IC50浓度标准要高于抑制PI3K。另外，与LY294002不同，Wortmannin对PI3K的抑制作用不可逆[10]。BKM120(NVP-BKM120, Buparlisib)是特异的ATP竞争性PI3KⅠ型抑制剂。体外实验表明，BKM120可以通过抑制PI3K而有效抑制ALL细胞系增殖[5]，但对mTOR抑制作用弱，几乎不影响PI4Kβ活性，且不抑制AKT和PDK1活性[11]。

2．选择性PI3K抑制剂：

CLL细胞常呈现出B细胞受体(BCR)活化上调的现象，从而使B细胞能够通过接受微环境刺激维持自身存活和增殖[12]。由于BCR的异常活化，CLL细胞内蛋白激酶如PI3K呈现持续性激活，因而研究开发针对PI3K靶点的特异小分子抑制剂以治疗CLL具有良好的前景[13]。目前针对CLL具有代表性的选择性PI3K抑制剂有Idelalisib(GS-1101)和Infinity (IPI-145)。Idelalisib是目前首个上市的口服选择性PI3K抑制剂，其针对p110δ催化亚基，对CLL以及其他B细胞恶性肿瘤具有显著疗效[14]。Infinity是PI3K p110δ和p110γ的双重抑制剂，可阻断CLL细胞的PI3K活性，拮抗BCR交联的生存信号，直接杀伤原代CLL细胞，而对正常B细胞不直接产生细胞毒性。然而，Infinity会降低正常T细胞和NK细胞增殖能力，并减少T细胞分泌的各种炎症和抗凋亡因子的产生[15]。目前该口服抑制剂作为单药治疗CLL处于Ⅲ期临床试验阶段。此外，选择性PI3K抑制剂还有针对p110δ亚基的抑制剂IC87114。在过表达p110δ-PI3K的AML原代细胞中，IC87114可以抑制AKT和FoxO3a磷酸化，减少白血病细胞增殖并诱发凋亡[16]。

由于Pan-PI3K抑制剂对靶蛋白结构的要求没有选择性PI3K抑制剂高，而大多数癌细胞又同时表达多个PI3K亚型[17]，所以Pan-PI3K抑制剂的作用可能更有效。然而这也是Pan-PI3K抑制剂的缺陷，一方面容易脱靶，并引起普遍的细胞毒性，比如抑制剂BKM120[18]；另一方面同时抑制所有亚型需要较高剂量，从而引起患者不耐受。而相比广谱的PI3K抑制剂，选择性PI3K抑制剂的优势主要体现在较轻的不良反应。

三、AKT抑制剂

AKT也被称为蛋白激酶B(PKB)，是PI3K/AKT/mTOR通路中的关键蛋白，它可以磷酸化上百种不同的基底物[19]，包括细胞周期抑制因子(p27、GSK3等)以及细胞周期刺激因子(c-Myc)等，最终调控细胞增殖、代谢[20]。AKT抑制剂对癌细胞的特异性强于PI3K抑制剂，所以对该靶点抑制剂的研究最多，包括脂质化磷脂酰肌醇类似物、ATP竞争性抑制剂、变构抑制剂，部分已取得较好的效果[21]。

新型AKT抑制剂Perifosine (KRX-0401)的作用靶点为AKT的同源结构域(PH)，通过阻止AKT到质膜的招募迁移而非抑制AKT激酶活性。体外实验结果显示，Perifosine还可以通过促进该通路的其他相关分子如mTOR、raptor、rictor和S6等激酶的降解，最终杀死AML患者白血病细胞，而不影响正常细胞[22]。另外，Perifosine也是针对CLL治疗的单药，Ⅱ期临床试验结果显示，其主要作用在于阻止患者病情的发展[23]。

MK-2206是一个具有高度选择性、非ATP竞争性、口服AKT变构抑制剂，具有较好的特异性，对250多种蛋白酶无抑制性。体外实验和动物模型体内实验表明MK-2206可以阻断信号通路活性，导致CLL白血病细胞凋亡。MK-2206选择性地阻断BCR引起CCL3等细胞因子分泌减少以及细胞毒活性上调，从而杀伤CLL患者的B细胞，而对正常细胞无毒性作用[24]。Konopleva等[25]在体外实验中发现，MK2206的细胞毒作用不仅可以抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤和T-ALL细胞系细胞生长，还可以在低浓度下(40~200μmol/L)抑制AKT磷酸化进而对人的AML细胞系和AML原代细胞表现出抗肿瘤作用。另外，Ⅱ期临床试验结果显示，MK2206的最大耐受剂量治疗成人AML患者，只能部分抑制AKT Ser473的水平，并且对下游靶点的抑制作用有限，表明MK2206在临床上抗白血病的活性不足。

GSK690693是一种ATP竞争性AKT抑制剂，在体外抑制AKT所有亚基的IC50为2~13 nmol/L。体外实验结果表明，GSK690693可以抑制ALL细胞系和ALL患者原代白血病细胞增殖和促进其凋亡[26]。

四、mTOR抑制剂

mTOR是进化上保守的丝／苏氨酸蛋白激酶，属于PI3K相关激酶(PI3K-related kinase, PIKK)超家族，是mTORC1复合物和mTORC2复合物的共同组分(图1)。mTORC1通过磷酸化其下游靶蛋白包括翻译起始因子4EBP、核糖体蛋白激酶S6K等，促进细胞周期相关蛋白的合成，从而调控细胞的增殖和凋亡。mTORC2在通路中主要通过磷酸化AKT的Ser473位点来调节AKT的活性，进而影响AKT作为激酶的功能[27]。

针对mTOR的不同复合物位点的抑制剂可分为两类，即雷帕霉素及其类似物和mTOR活性位点抑制剂。雷帕霉素及其类似物是变构抑制剂，抑制mTORC1但不直接作用mTORC2; mTOR活性位点抑制剂则具有双重抑制mTORC1和mTORC2的作用。

1．雷帕霉素及其类似物：

雷帕霉素及其类似物(RAD001、CCI-779、AP23573)是第一代mTOR抑制剂，但其抗肿瘤作用有限。这些化合物主要阻断mTORC1复合物，对mTORC2的抑制作用较弱。雷帕霉素类似物的抑制作用机制与雷帕霉素相同，都是首先与胞内受体FKBP12结合形成抑制复合物，然后与mTOR的C端FRB (FKB12-rapamycin Binding)区域结合，阻止mTOR对下游靶点的修饰从而抑制细胞生长[28]。

雷帕霉素是第一个被发现的mTOR抑制剂，是经FDA批准在器官移植中应用的免疫抑制剂。由于雷帕霉素的水溶性和化学稳定性比较低，所以在临床上不被用于抗癌治疗，一些经过改善后的雷帕霉素类似物目前正在进行临床试验阶段[29]。与雷帕霉素相比，类似物Temsirolimus (CCI-779)和Everolimus (RAD001)具有更好的溶解性、更短的半衰期和更高的药效。CCI-779可以抑制mTORC1活性以及mTORC1下游靶蛋白P70核糖体S6激酶(S6K1)、4EBP1的磷酸化，从而导致一些细胞周期调节蛋白表达的降低[30]。CCI-779已被FDA批准用于肾细胞癌和套细胞淋巴瘤。Ⅱ期临床试验结果显示，CCI-779作为单药治疗老年AML患者，引起mTOR活性抑制者不到50%，且患者对抑制剂的反应与mTOR下游分子S6K的磷酸化抑制水平相关[31]。在体外实验中，RAD001主要通过细胞毒作用使细胞周期停留在G0/G1期，引起B-ALL白血病细胞的凋亡和自噬[26]。类似物Ridaforolimus (deferolimus，AP23573，MK-8668)在体外实验中，对不同白血病细胞系呈现出抑制增殖的能力，并且表现出更好的药学性能，包括化学稳定性、药效和水溶性[32]。

2．活性位点抑制剂(mTORC1/2双重抑制剂)：

该类型抑制剂为第二代mTOR抑制剂，mTORC1/2双重抑制剂由于可以同时抑制mTORC1和mTORC2，在临床试验中呈现出更显著的抗白血病效果。因此mTOR活性位点抑制剂在治疗白血病方面具有很好的临床应用前景。

抑制剂AZD8055可以充分抑制mTORC1/2的活性，在AML细胞系以及AML移植小鼠模型体内实验中，AZD8055能诱导caspase酶依赖的细胞凋亡和自噬，导致AML细胞明显减少，而不影响正常CD34+造血祖细胞增殖[33]。PP242是一种新的小分子蛋白激酶抑制剂，靶点为mTOR的ATP结合位点。相比于雷帕霉素及其衍生物，ATP竞争性抑制剂PP424对于诱导白血病细胞凋亡更具有选择性，研究结果显示PP242在B-ALL、T-ALL和AML细胞中均可以抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，并延长白血病小鼠模型的生存期[34,35,36]。Torin-2为ATP竞争性抑制剂，对B-ALL和T-ALL各细胞系有很强的细胞毒性和细胞增殖抑制作用，能使细胞周期停留在G0/G1期，同时可以诱导白血病细胞自噬，并且可以有效地阻断AKT的再次活化[34,37]。

虽然体内外的实验数据表明mTORC1/2抑制剂在抗白血病的作用中更有优势，但是由于在抑制mTORC1的同时有许多负反馈调节通路被激活或者抑制，所以mTOR活性位点抑制剂是否比mTORC1抑制剂更有效、更应优先考虑用作抗肿瘤药物，这也是目前临床研究的一个关键问题，控制负反馈通路调节所引起的效应是目前抑制剂研发所要攻克的关键点。

五、PDK1抑制剂

PDK1是PI3K下游的效应分子，是AKT的Thr308位点磷酸化所必需的。PDK1正向调控AKT，抑制细胞凋亡，促进细胞分裂、增殖，所以PDK1也是抗癌药物研发的重要靶点之一。PDK1还可以通过激活AGC类激酶来参与肿瘤的发生、发展，比如蛋白激酶C (PKC)、血清糖皮质激素诱导蛋白激酶(SGK)、S6K1和p90核糖体S6激酶(RSK)等[38]。

PDK1抑制剂BX-795能够抑制PKC和S6K1的磷酸化，在高浓度下可以抑制AKT磷酸化。PDK1过表达通常是AML的表型特征，与AML的发生、发展相关，在体外用BX-795处理PDK1高表达的AML细胞，可抑制白血病细胞及其亚群，而对正常的骨髓CD34+细胞毒性较小。另外，与正常的AML细胞相比，PDK1高表达的AML细胞对BX-795的敏感性更高[39]。除BX-795外，BX系列化合物代表抑制剂还有BX-912、BX-320，在体外均能够抑制多种AML细胞系，它们主要通过抑制PDK1下游靶点包括Thr308-AKT、Thr389-S6K1和Thr505-PKCδ的磷酸化来发挥作用[40]。

在体外实验中，抑制剂UCN-01抑制PDK1的IC50浓度为33 nmol/L，在人CLL的多种细胞系、AML细胞系U937和ALL细胞凋亡实验中，UCN-01可下调抗凋亡蛋白从而引起白血病细胞凋亡[41]。

虽然PDK1是PI3K/AKT/mTOR通路中一个可利用的药物靶点，但目前针对PDK1的抑制剂较少且特异性较低，易产生脱靶效应，较难评估PDK1抑制剂单药的药效[42]。

六、双靶点抑制剂

众多研究表明，相比于单独使用Pan-PI3K或mTOR抑制剂，同时抑制通路下游靶点分子mTOR和PI3K的一个亚基(比如P110α)，会有更好的疗效。这种双靶点抑制剂典型代表药物为NVP-BEZ235，它是ATP竞争性PI3K/mTOR混合抑制剂，可以同时阻断PI3Kp110α和mTORC1/2，并抑制AKT、S6K1等蛋白的磷酸化[43]。BEZ235对MLL重排导致的AML和T-ALL有抑制作用[44,45]，可以诱导白血病细胞凋亡，比单独使用mTORC1抑制剂雷帕霉素或AKT抑制剂MK-2206的效果更好。另外，有些BCR-ABL突变的CML细胞通常对酪氨酸激酶抑制剂如尼洛替尼耐受，而BEZ235可以提高CML干／祖细胞对尼洛替尼的敏感性，从而增强尼洛替尼对CML细胞的细胞毒作用[46]。

PI3K/PDK1双靶点抑制剂BAG956可以抑制PDK1和PI3K大部分的催化亚基。通过抑制AKT以及下游的效应因子比如GSK3β、FoxO3a和S6K1，可以有效地抑制AML细胞系以及AML患者骨髓白血病细胞的增殖[47]。

虽然双靶点抑制剂可以对细胞产生更强的抑制作用，但同时也存在非常大的毒性，因此研发更特异性针对白血病细胞的双靶点抑制剂是未来的研发重点。就目前已有的抑制剂研究综合比较来看，单靶点抑制剂治疗白血病的发展潜能可能更好，但单靶点和双靶点抑制剂的最终疗效仍存在争议，尚需进一步研究。

七、联合用药

在研发靶向抗肿瘤药物的过程中，首先需要确证该抑制剂单用时的有效性。但从初步的临床结果来看，PI3K/AKT/mTOR单靶点抑制剂很难产生显著、持续的效应，所以，研究者提出在PI3K/AKT/mTOR抑制剂药效学、耐受剂量确定后运用联合用药，以取得更强的叠加效应。

一方面，该通路上的各个靶点抑制剂可以联合用药，例如上文提到的PDK1抑制剂UCN-01与雷帕霉素联合使用可以对AKT产生更强的抑制作用，从而产生更好抗白血病效果[48]；mTOR抑制剂RAD001与AKT抑制剂MK-2206在T-ALL细胞系以及ALL患者样本细胞中可以产生强烈的叠加效应，而mTOR抑制剂CCI-779与AKT抑制剂GS690693联合使用也可以产生相似的效果[26]；PI3K/mTOR抑制剂BEZ235与PI3K抑制剂LY294002联合使用能下调FoxO1 /3磷酸化从而加速CML细胞的凋亡[49]。

另一方面，一些与PI3K/AKT/mTOR相互作用的重要信号通路抑制剂可以与PI3K/AKT/mTOR抑制剂联合使用增强效果，比如PTEN的缺失和Notch突变激活是T-ALL普遍的特点，所以可以联合BET抑制剂或者Notch抑制剂与PI3K/AKT/mTOR抑制剂进行T-ALL治疗[50]。目前正在研究的可与PI3K/AKT/mTOR抑制剂联合用药的通路抑制剂包括BCR-ABL抑制剂、MEK抑制剂、BET抑制剂、EGFR抑制剂、HER2抑制剂、JAK2抑制剂和PARP抑制剂等[51]。科学合理的联合用药在临床治疗白血病中具有很大的潜能，其优势主要体现在药效高、治疗过程中不易产生耐受，因此联合用药研究值得深入。

八、展望

PI3K/AKT/mTOR抑制剂见表1。虽然目前处于Ⅲ期临床试验阶段的抑制剂IPI-145、RAD001和NVP-BEZ235等，均在临床试验中表现出很大的前景，但该通路抑制剂的研发仍然面临诸多挑战。

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表1

PI3K/AKT/mTOR信号通路针对白血病的主要抑制剂

表1

PI3K/AKT/mTOR信号通路针对白血病的主要抑制剂

类型名称针对靶点主要针对白血病类型所处阶段参考文献
PI3K抑制剂LY294002PI3KIAML、CML体外实验[8,49]
　WortmanninPI3KIAML体外实验[8]
　NVP-BKM120PI3KIB-ALLⅡ期临床试验[5]
　GDC-0941PI3Kα/δT-ALLⅡ期临床试验[52]
　GS-1101PI3KδCLL已批准上市[14]
　IPI-145PI3Kδ/γCLLⅢ期临床试验[15]
　IC87114p110δAML体外实验[16]
AKT抑制剂KRX-0401AKTAML、CLLⅢ期临床试验[22,23]
　MK-2206AKTAML、CLLⅡ期临床试验[24,25]
　GSK690693AKTB-ALLⅠ期临床试验[26]
mTOR抑制剂RapamycinmTORC1AML、CML已批准上市[49,53]
　CCI-779mTORC1B-ALLⅡ期临床试验[54]
　RAD001mTORC1B-ALLⅢ期临床试验[26]
　AP23573mTORC1T-ALLⅢ期临床试验[32]
　AZD8055mTORC1/2AMLⅠ/Ⅱ期临床试验[33]
　PP242mTORC1/2AML、ALLⅢ期临床试验[34,35,36]
　OSI-027mTORC1/2AMLⅡ期临床试验[55]
　Torin-2mTORC1/2B-ALL体外实验[37]
PDK1抑制剂BX -795PDK1AML体外实验[39]
　BX-912PDK1AML体外实验[40]
　BX-320PDK1AML体外实验[40]
　UCN-01PDK1AML、CLLⅠ期临床试验[41]
　COX-2PDK1AML体外实验[56]
双靶点抑制剂NVP-BEZ235PI3Kα/mTORMLL-AMLⅢ期临床试验[45]
　NVP-BGT226PI3K Ⅰ /mTORMLL-AMLⅠ/Ⅱ期临床试验[45]
　NVP-BAG956PI3Kα/δ/γ/PDK1T-ALL、AML体外实验[47]
　PI-103PI3KⅠ/mTORT-ALL体外实验[57]

注：AML：急性髓系白血病；CML：慢性髓性白血病；ALL：急性淋巴细胞白血病；CLL：慢性淋巴细胞白血病；MLL：混合系白血病

PI3K/AKT/mTOR抑制剂在实体瘤治疗中有已取得较好的效果，但是在血液肿瘤方面的应用还不是很普遍。大部分试剂在体外实验中对白血病细胞抑制有明显的效果，但是在体内试验临床评估时，疗效却有限，这也表明运用白血病动物模型通过体内实验研究PI3K/AKT/mTOR抑制剂的重要性。PI3K/AKT/mTOR的单药活性相对有限，所以充分利用有效的双重抑制剂，并探索其他与白血病相关通路抑制剂的联合应用，应该是未来的研究重点。PI3K/AKT/mTOR抑制剂所面临的另一个问题就是特异性不强，该通路靶点较多，白血病的类型也分为多种，所以针对不同类型的白血病进行药物评估，并筛选具有特异靶向的抑制剂是治疗白血病的重要前提。综上所述，PI3K/AKT/mTOR信号通路是一个潜力巨大的白血病治疗靶点，但要使其抑制剂在临床治疗上充分发挥作用，还应该充分研究该通路作用的分子机制、通路的负反馈作用机制以及与其他信号通路的相互作用机制，并结合体外细胞系和体内白血病模型等更敏感有效的实验来监测抑制剂的作用方式和疗效。

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