王芳; 韩雪; 白贝贝; 王春键; 陈烨

doi:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.01.008

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伴单克隆免疫球蛋白边缘带淋巴瘤三例报告及文献复习

中华血液学杂志, 2016,37(1) : 39-44. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.01.008

摘要

目的

探讨伴单克隆免疫球蛋白（McIg）边缘带淋巴瘤（MZL）患者的临床特征和治疗方法。

方法

收集2007年1月至2014年12月3例伴McIg的MZL患者资料，结合文献报道的36例患者资料进行回顾性分析。

结果

39例患者中男女比例为1.05∶1，平均年龄（65.1±12.3）岁。黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALTL）28例（71.8%），结内MZL 9例（23.1%），脾MZL 2例（5.1%）。早期患者9例（23.1%），晚期患者30例（76.9%）。首发症状以皮肤紫癜、周围神经病等非占位性表现常见（65.5%，19/29）。13例（33.3%，13/39）伴自身免疫现象，以干燥综合征最多见。MALTL以非胃肠道型为主（60.7%，17/28）。伴有的McIg以IgM型最多见（82.0%，32/39），余依次为IgA、κ-轻链、IgG和双克隆型。血浆McIgM水平为（25.55±21.31) g/L，晚期患者明显高于早期患者[（29.85±20.60）g/L对（3.23± 2.95）g/L，P=0.008]。30例患者接受2~8个疗程化疗，完全缓解（CR）率56.0%，总反应率92.0%；中位随访10个月，3年无疾病进展生存率和总生存率分别为44.7％和76.5%。含和不含利妥昔单抗化疗组患者的总反应率为100.0％和78.6%，CR率为63.6％和50.0%，但差异均无统计学意义（P值均>0.05）。McIgM型患者CR率明显高于非McIgM型者（P=0.026）；治疗后血浆McIgM水平较治疗前明显下降（P=0.002）。

结论

伴McIg的MZL好发于60岁以上老年人，诊断时分期较晚，易伴发自身免疫现象，可能是MZL的一种独特亚型。非胃肠道型MALTL更易伴发McIg，多见McIgM型，其他免疫球蛋白型少见。MZL患者接受含利妥昔单抗的治疗方案可能疗效会更好。

引用本文: 王芳, 韩雪, 白贝贝, 等. 伴单克隆免疫球蛋白边缘带淋巴瘤三例报告及文献复习 [J] . 中华血液学杂志, 2016, 37(1) : 39-44. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.01.008.

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单克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobu- lin, McIg）是由单克隆浆细胞或B淋巴细胞增殖产生的一种异常免疫球蛋白，临床上以血清或尿中出现大量McIg或其片段为特征，多见于恶性浆细胞与B淋巴细胞肿瘤患者。最近研究发现分泌McIg的B细胞淋巴瘤可能为一类特殊的亚型^[1,2]。边缘带淋巴瘤（marginal zone lymphoma, MZL）属于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell non- Hodgkin lymphoma, B-NHL），临床上伴McIg的MZL（McIg-MZL）并不常见，在本文中我们报道3例McIg-MZL患者资料，并结合文献对McIg-MZL患者的临床特征进行综合分析。

病例与方法

1．病例：

我院2007年1月至2014年12月收治McIg-MZL患者3例。男2例、女1例，年龄56~75岁，均经组织活检病理诊断。黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa associated lymphoid tissue lymphoma, MALTL）1例、结内MZL（nodal MZL, NMZL）2例。根据Ann Arbor临床分期，Ⅲ期2例、Ⅳ期1例。血浆免疫固定电泳法证实存在McIg, IgM-κ型2例，IgM-λ型1例，血浆IgM 18.0~30.5 g/L。

以MZL、McIg中英文为关键词，检索PubMed. cn、Medline、万方数据库，2001至2014年McIg-MZL相关文献27篇，报道患者36例。

将上述39例患者的临床资料纳入分析。根据Ann Arbor临床分期，将患者分为早期（Ⅰ~Ⅱ期）、晚期（Ⅲ~Ⅳ期）。疗效评价：按照WHO淋巴瘤疗效评价标准进行疗效判断，总有效率（ORR）为完全缓解（CR）与部分缓解（PR）率之和。远期疗效以总生存（OS）率和无疾病进展生存（PFS）进行评价。

2．统计学处理：

采用SPSS17.0软件进行统计学分析，计数资料采用Fisher's确切概率法，计量资料采用t检验，采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验进行生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．一般资料：

我院收治的3例患者分别以右眼肿痛、咽喉肿痛、腹部包块为首发症状。除1例确诊后出院失访，另2例患者接受CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案化疗4~6个疗程，分别获得PR、CR；血浆McIg水平下降17.6%、65.6%；随访6个月、6年，McIg持续存在，其中1例患者淋巴瘤本病一直处于稳定期，持续伴原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP），小剂量激素治疗可维持较高血小板水平。以上3例患者及文献报道的36例患者资料见表1。

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表1

39例伴单克隆免疫球蛋白边缘带淋巴瘤患者的临床资料统计

表1

39例伴单克隆免疫球蛋白边缘带淋巴瘤患者的临床资料统计

例号	性别	年龄(岁)	首发症状	原发部位	诊断	分期	McIg类型	McIg定量(g/L)		自身免疫现象	治疗方案	随访时间(月)	疗效
例号	性别	年龄(岁)	首发症状	原发部位	诊断	分期	治疗前	治疗后		自身免疫现象	治疗方案	随访时间(月)	疗效
1	男	75	右眼肿痛	眼附属器	MALTL	ⅣA	IgM-λ	28.40	23.40	无	CHOP	6	PR
2	女	70	咽喉肿痛	咽喉淋巴结	NMZL	ⅢB	IgM-κ	18.00	-	无	不详	不详	不详
3	男	56	腹部包块	腹腔淋巴结	NMZL	ⅢA	IgM-κ	30.50	10.50	ITP	CHOP	72	CR
4^[3]	男	80	发热	胃	MALTL	ⅢB	IgM-κ	28.70	19.60	无	R	2	PR
5^[4]	女	72	右肾肿块	肾脏	MALTL	Ⅰ A	IgM-κ	5.69	1.45	无	Clb +P	8	CR
6^[5]	男	72	胰尾肿块	胃	MALTL	ⅡA	κ	2.03	2.03	无	不详	不详	不详
<7^[6]	男	70	不详	肺	MALTL	ⅡA	IgA-κ	16.60	0	无	R-CHOP	不详	PR
8^[6]	男	51	不详	胃	MALTL	ⅠA	IgA-λ	3.80	0	无	R-CHOP	不详	PR
9 ^[7]	女	59	乏力	脾脏	SMZL	ⅣA	κ	40.70	-	Evan's综合征	不详	不详	不详
10^[8]	女	81	下颌包块	唾液腺	NMZL	ⅣA	IgM-λ	17.35	-	无	VAD	10	CR
11[9]	男	66	呼吸困难	回肠	MALTL	ⅣA	IgM-λ	21.00	-	无	R-CAVP	3	CR
12^[10]	男	76	右眼不适	眼附属器	MALTL	ⅣA	IgM-κ	11.00	0	无	放疗	不详	存活
13 ^[11]	男	78	不详	小肠	MALTL	ⅣA	IgM-κ	8.20	-	CG	保守治疗	7	死亡
14 ^[12]	女	54	腹胀	横结肠	MALTL	ⅣA	IgM-κ	29.74	-	无	R-CHOP	12	CR
15 ^[13]	男	77	肾功能衰竭	肾脏	MALTL	ⅣA	IgM-κ	46.40	29.70	无	手术+ Clb	32→40	PR→死亡
16^[14]	女	35	不详	胃	MALTL	ⅣB	IgM-λ	11.20	-	无	R-CHOP	8→17	CR
17^[15]	男	64	皮肤紫癜	皮肤	NMZL	ⅣA	IgM-κ	50.74	5.44	AIHA	手术+BD	3	PD
18^[16]	女	75	周围神经病	唾液腺	MALTL	ⅣA	IgM-λ	36.00	10.00	RA、DM	R-CP	6	CR
19 ^[17]	女	56	肾功能不全	胸腺	MALTL	ⅡA	IgM-κ	0.12	-	SS、CG	RD	6	CR
20^[18]	男	59	发热	淋巴结	NMZL	ⅣB	IgM-κ	25.40	-	AIHA	FCD	2	死亡
21^[18]	女	77	乏力	淋巴结	NMZL	ⅣA	IgM-κ	32.50	16.25	AIHA	R-CHOP	2	PR
22^[19]	男	59	黑便	胃	MALTL	ⅢA	IgM-κ	53.00	0	无	Clb	3→53	PR
23^[20]	女	69	皮肤紫癜	皮肤	MALTL	ⅡA	IgM-κ	-	-	CG、SV	Flu	6	CR
24 ^[21]	女	72	踝关节肿胀	脾脏	SMZL	ⅣA	IgM-κ	11.60	2.71	无	R	12	CR
25^[22]	女	82	咳嗽	肺	MALTL	ⅣA	IgM-λ	21.45	-	无	手术	10	存活
26^[23]	男	83	颈部左侧包块	颈部淋巴结	NMZL	ⅣA	IgA-κ	36.25	-	无	CHOP	48	PR
27^[24]	女	65	腹痛	小肠	MALTL	Ⅰ A	IgM-κ	0.48	-	无	保守治疗	10	死亡
28 ^[25]	女	61	腹痛	腹腔淋巴结	NMZL	ⅣA	IgM-κ	7.33	3.90	无	CHOP	8	PR
29 ^[26]	女	62	皮肤紫癜	腮腺	MALTL	ⅣA	IgM-κ	1.50	0	SS	CHOP	23	CR
30^[26]	女	37	周围神经病	淋巴结	NMZL	ⅡB	IgM-κ	3.20	0	SS	CHOP	15	CR
31^[26]	女	54	周围神经病	腮腺	MALTL	ⅣB	IgM-κ	4.00	0	SS	CHOP	10	CR
32^[27]	男	68	腹痛	胃	MALTL	Ⅰ A	IgM-κ	6.64	-	无	Hp根除	12	存活
33^[28]	男	59	右下颌肿大	唾液腺	MALTL	ⅣA	IgG-λ	87.42	26.10	无	COP+R	17→72	PR→死亡
34 ^[29]	男	50	不详	鼻咽	MALTL	Ⅰ A	IgM-κ	88.00	-	无	CVP	11	存活
35^[29]	男	40	不详	眼附属器	MALTL	ⅣA	IgM-κ	66.00	-	无	CP+Flu	9	存活
36 ^[29]	女	60	不详	腮腺	MALTL	ⅣA	IgM-κ	32.00	-	SS、RA	CVP	8	存活
37^[29]	女	61	不详	肺	MALTL	ⅠA	IgM-κ	45.00	-	无	CVP+ Flu	2	存活
38^[29]	男	74	不详	眼附属器	MALTL	Ⅰ A	IgM-κ	12.00	-	无	不详	不详	不详
38^[29]	男	74	不详	眼附属器	MALTL	Ⅰ A	IgA-κ	13.00	-	无	不详	不详	不详
39^[29]	男	79	不详	胃	MALTL	ⅣA	IgM-κ	51.00	-	无	CAVP	4	存活

注：MALTL：黏膜相关淋巴组织淋巴瘤；SMZL：脾边缘带淋巴瘤；NMZL：结内边缘带淋巴瘤；ITP：原发免疫性血小板减少症；CG：冷球蛋白血症；AIHA：自身免疫性溶血性贫血；RA：类风湿性关节炎；DM：皮肌炎；SS：干燥综合征；SV：系统性血管炎；CHOP：环磷酰胺＋多柔比星+长春新碱＋泼尼松；R：利妥昔单抗；Clb：苯丁酸氮芥；P：泼尼松；VAD：长春新碱＋阿霉素+地塞米松；CAVP：环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋泼尼松；BD：硼替佐米＋地塞米松；CP：环磷酰胺＋泼尼松；RD：利妥昔单抗＋地塞米松；FCD：氟达拉滨＋环磷酰胺＋地塞米松；Flu：氟达拉滨；Hp：幽门螺杆菌；COP：环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松；CVP：环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松；PR：部分缓解；CR：完全缓解；PD：疾病进展；-：未测

39例患者中，男20例，女19例，中位年龄66(35~83）岁，其中>60岁者25例（64.1%）。NMZL 9例（23.1%），MALTL 28例（71.8%），脾MZL（splenic MZL, SMZL) 2例（5.1%）；早期者9例（23.1%），晚期者30例（76.9%）。早、晚期患者性别、年龄差异均无统计学意义（P值均>0.05）。

2．首发症状：

39例患者中有29例有首发症状记录，其中10例（34.5%）表现为局部占位（眼附属器、唾液腺、结肠、胰腺、肾脏以及咽部、颈部、腹腔淋巴结）。19例（65.5%）表现为非占位性症状。

3．自身免疫现象：

13例（33.3%）患者伴自身免疫现象，其中干燥综合征5例，自身免疫性溶血性贫血、冷球蛋白血症各3例，类风湿性关节炎2例，ITP、Evan's综合征、皮肌炎、系统性血管炎各1例；4例患者同时有2种自身免疫性疾病。自身免疫现象与M蛋白类型、McIg定量、临床分期、治疗有效率未发现相关性（P>0.05）。

4．原发病灶部位：

9例NMZL患者中，原发淋巴结7例，唾液腺、皮肤各1例。28例MALTL患者中，11例（39.3%）原发于胃肠道，17例（60.7%）为非胃肠道。2例SMZL患者原发脾脏（表1）。

5．McIg类型与定量：

39例患者中，IgM型32例（82.0%），IgA型3例（7.7%），κ-轻链型2例（5.1%），IgM-κ和IgA-κ双克隆型、IgG-λ型各1例（2.6%）。McIgM型患者最多见，其血浆McIgM水平为0.12~ 88.00 g/L，平均（25.55±21.31）g/L；晚期患者血浆McIgM水平明显高于早期患者[（29.85±20.60）g/L对（3.23±2.95) g/L]，差异有统计学意义（P=0.008）。

6．治疗及生存分析：

30例患者接受化疗，有明确疗效者25例。平均化疗4(2~8)个疗程，CR率56.0%（14/25），PR率36.0%（9/25），ORR 92.0%；中位随访10(2~72)个月，中位PFS、OS时间分别为32、72个月，3年PFS、OS率分别为44.7%、76.5%（图1）。其中含利妥昔单抗化疗组11例，ORR 100.0%（11/11），CR率63.6%（7/11）；不含利妥昔单抗化疗组14例，ORR 78.6%（11/14），CR率50.0%（7/14）；两组患者ORR、CR、PFS、OS率差异均无统计学意义（P值均>0.05）。此外幽门螺杆菌（helicobacter pylori, Hp）根除、手术、放疗各1例，至随访结束患者均存活；2例保守治疗随访7、10个月后死于淋巴瘤扩散。4例患者治疗不详。

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图1

30例伴单克隆免疫球蛋白边缘带淋巴瘤患者总生存（OS）和无疾病进展生存（PFS）曲线

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图1

30例伴单克隆免疫球蛋白边缘带淋巴瘤患者总生存（OS）和无疾病进展生存（PFS）曲线

有明确疗效的25例患者中21例为McIgM型，其ORR为95.2%（20/21），CR率为66.7%（14/21）；4例非McIgM型患者中3例获PR；两组患者的CR率差异有统计学意义（P=0.026），ORR差异无统计学意义（P>0.05）。15例患者治疗后血浆McIgM水平较治疗前明显下降[（23.37±18.18) g/L对（8.20±9.76) g/L]，差异有统计学意义（P=0.002）。

讨论

McIg（M蛋白）是淋巴细胞或浆细胞增殖性疾病的重要标志。临床上McIg- MZL极为少见。Economopoulos等^[30]分析255例B-NHL患者资料，伴McIg分泌者比例为17.3%，以淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）、滤泡性淋巴瘤最常见，18例MZL患者均为阴性。Lin等^[31]分析382例McIgM型淋巴瘤患者，MZL患者占7.1%。

本组资料表明，McIg-MZL好发于60岁以上老年人，男女无明显差异。MALTL最多见（71.8%），NMZL次之，SMZL少见。但McIg-MALTL，原发病灶以眼附属器、肺、唾液腺等非胃肠道更为多见（60.7%），胃肠道仅占39.3%，与不伴McIg的MALTL（胃肠道约占50.0%）略有不同。

研究发现伴McIg的B-NHL，IgG占50%，IgM占41%，IgA占9%；惰性淋巴瘤以IgM为主，侵袭性淋巴瘤则以IgG常见^[30]。Wöhrer等^[32]报道McIg- MALTL患者中IgM占63%，IgG占31%，IgA占5%。本组患者与Wöhrer报道类似，IgM最多见（82.0%），但略有差异，McIg类型更为丰富，IgA(7.7%)、κ-轻链型（5.1%），IgG和双克隆型（各2.6%）。

本组76.9％的患者诊断时处于晚期，且McIg水平较早期患者增高8.8倍，与Economopoulos等^[30]和Asatiani等^[33]报道一致，前者发现伴McIg的B-NHL患者诊断时77％达晚期，后者发现伴McIg的结外侵犯MZL患者均达Ⅳ期，而不伴McIg者仅42％达Ⅳ期，推测McIg水平高，疾病进展快、临床分期晚。

已有研究发现自身免疫疾病是淋巴瘤发生的危险因素，但伴自身免疫现象对淋巴瘤患者预后的影响研究较少，其对NHL分层和生存率的影响文献报道不一^[34,35]。本组33.3％患者出现自身免疫现象，明显高于Wang等^[36]报道的5.8%；但与McIg类型及疗效无关。Jacson等^[37]报道248例唾液腺MALTL患者资料，自身免疫现象发生率高达41%。

最近有作者提出分泌McIg的淋巴瘤可能是淋巴瘤的一种特殊亚型。Cox等^[1]研究分泌McIgM弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），发现其起源于分化成熟的活化B细胞，对R-CHOP方案治疗反应差，因而提出分泌McIgM为临床预后差的重要标志；与90%的LPL/WM患者、6.5%~17％非选择性DLBCL患者存在MYD88基因L265P突变不同，McIgM-DLBCL患者该突变为阴性，推测可能存在其他与McIgM相关的分子通路。Martinez-Lopez等^[2]研究发现15%的SMZL患者存在MYD88基因L265P突变，并与McIgM分泌密切相关；但NMZL和MALTL患者均未发现该突变，因此MZL与MYD88基因L265P突变的相关性及其意义值得进一步研究。

分泌McIg对淋巴瘤治疗及预后的影响文献报告不一。Buske等^[38]发现分泌McIgM与LPL患者的治疗反应无相关性；但在伴与不伴WM的LPL患者中，R- CHOP方案治疗者的ORR均明显优于CHOP方案治疗者。本组MZL患者多数应用CHOP±R方案，有较高的ORR(92.0%)，含利妥昔单抗化疗组ORR及CR率优于不含利妥昔单抗化疗组（100.0％对78.6%，63.6％对50.0%），但差异无统计学意义。McIgM型MZL患者CR率明显高于非McIgM型，提示McIgM型患者对化疗反应较好；随着淋巴瘤的治疗McIg水平也随之下降。目前McIg-MZL多为个案报道，尚无针对其治疗的随机对照研究，多数仍然按照最新NCCN推荐的指南方案治疗，早期胃肠道MALTL患者的治疗，Hp阳性者首选根除Hp，阴性者首选放疗；非胃肠道者首选放疗或手术。晚期MALTL患者首选苯达莫司汀+ R/R-CHOP。SMZL患者选择切脾或利妥昔单抗治疗。对难治／复发患者，已有报道借鉴WM治疗，包含硼替佐米、氟达拉滨、来那度胺的方案能提高患者ORR、改善长期生存^[39,40,41]；年轻、早期复发、NMZL患者建议大剂量化疗＋自体干细胞移植，部分患者能获得长期生存^[42]。

综上，McIg-MZL在临床上并不常见，好发于老年人，以非胃肠道MALTL、McIgM型最多见，易伴发自身免疫现象，诊断时分期较晚，可能是MZL的一种独特亚型。患者接受含利妥昔单抗的治疗方案可能疗效会更好。相信随着分子生物学的深入研究及更多临床试验的开展，McIg-MZL的发病机制及有效的治疗手段也会获得进一步的发展。

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贡献者信息

王芳

100029　首都医科大学附属北京安贞医院血液科

韩雪

100029　首都医科大学附属北京安贞医院血液科

白贝贝

100029　首都医科大学附属北京安贞医院血液科

王春键

100029　首都医科大学附属北京安贞医院血液科

陈烨

100029　首都医科大学附属北京安贞医院血液科

通信作者

陈烨

100029　首都医科大学附属北京安贞医院血液科

Email：cycy111@sina.com

关键词

淋巴瘤，B细胞，边缘带; 自身免疫; 抗肿瘤联合化疗方案; 单克隆免疫球蛋白; 单克隆抗体，CD20;

历史

出版日期：2016-01-14

收稿日期：2015-07-20

本文编辑

刘志红

Original Article

Marginal zone lymphoma with monoclonal immunoglobulin: three cases report and literatures review

Fang Wang, Xue Han, Beibei Bai, Chunjian Wang, Ye Chen

Published 2016-01-14

Cite as Chin J Hematol, 2016, 37(1): 39-44. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.01.008

Abstract

Objective

To investigate the clinical features and treatment in patients of marginal zone lymphoma (MZL)with monoclonal immunoglobulin (McIg).

Methods

The clinical data of MZL patients with McIg, including 3 cases diagnosed and treated in Beijing Anzhen Hospital from Jan 2007 to Dec 2014 were retrospectively studied, meanwhile 36 patients searched from literatures were reviewed.

Results

Of a total of 39 patients, the ratio of male and female was 1.05∶1 with an average age of 65.1± 12.3 years old. 28 cases (71.8%)were with mucosa associated lymphoid tissue lymphomas (MALTL), 9 cases (23.1% )with nodal marginal zone lymphoma, and 2 cases (5.1%)with splenic marginal zone lymphoma. Nine cases (23.1% )were in the early stage, 30 cases (76.9%)in the advanced stage. The common initial symptom was non-mass lesions (65.5%), such as skin purpura, peripheral neuropathy; 13 patients (33.3% )were accompanied by autoimmune phenomenon, and most were with Sjogren's syndrome. Among MALTL patients, the common primary lesion was in non- gastrointestinal tract (17 cases, 60.7%). Most of patients with McIg were one with McIgM (82.0%); the others with McIgA, Mcκ-light chain, McIgG and double McIg. The level of plasma McIgM was (25.55±21.31)g/L, which was higher in advanced stage patients than in early stage ones [(29.85±20.60)g/Lvs (3.23±2.95)g/L,P= 0.008]. The complete remission (CR)rate was 56.0% and the overall response rate (ORR)92.0%, respectively in 30 patients treated by chemotherapy. At a median follow- up of 10 months, the 3- year progression free survival and the 3-year overall survival were 44.7% and 76.5%, respectively. The rates of ORR and CR in the patients received rituximab- included regimen were seemly better than those without rituximab one (100.0%vs 78.6%, 63.6%vs 50.0%;P>0.05), but no statistic differences were found. The CR rate in patients with McIgM was significantly higher than that with non- McIgM (P=0.026). The plasma McIgM level decreased after chemotherapy (P=0.002).

Conclusion

The MZL with McIg, perhaps a kind of unique subtype, usually occurred in 60 years or older patients. It was often diagnosed in patients of advanced stage and susceptible to autoimmune phenomenon. MALTL in non- gastrointestinal tract was more prone to find McIg. In MZL patients with McIg, McIgM was more common and other McIg rare. Rituximab-included regimen produced a better therapeutic response.

Key words:

Lymphoma, B- cell, marginal zone; Autoimmunity; Antineoplastic combined chemotherapy protocols; Monoclonal immunoglobulin; Rituximab

Contributor Information

Fang Wang

Department of Hematology, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China

Xue Han

Beibei Bai

Chunjian Wang

Ye Chen

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