张静; 李星鑫; 施均; 葛美丽; 邵英起; 黄金波; 黄振东; 聂能; 郑以州

doi:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.02.008

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• 论著 •

伴PNH克隆的获得性再生障碍性贫血临床特征及PNH克隆演变分析

中华血液学杂志, 2016,37(2) : 124-129. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.02.008

摘要

目的

分析伴阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)克隆的再生障碍性贫血(AA)患者临床特点，以及PNH克隆大小演变对疗效和生存的影响。

方法

回顾2011年1月至2014年9月间收治的316例诊断明确的AA患者临床资料，分析其临床特点及PNH克隆大小演变对疗效和生存的影响。

结果

①316例AA患者中90例(28.5%)PNH克隆阳性，有随访资料的83例患者完全缓解(CR) 36例(43.4%)，部分缓解(PR)28例(33.7%)，有效率为77.1%。3年及5年总生存(OS)率分别为79.4％与76.1%。②24例免疫抑制治疗(IST)后PNH克隆转为阳性，PNH克隆持续阳性者22例，PNH克隆消失者10例，三组间有效率、OS率、网织红细胞(Ret)绝对值、总胆红素、间接胆红素、LDH差异均无统计学意义(P值均>0.05)；共10例患者进展为AA-PNH综合征，中位进展时间15.6个月，有效率及OS率与其他46例患者比较差异无统计学意义(P值分别为0.896、0.688)。③单因素分析显示年龄≥55岁、合并感染、极重型AA(VSAA)、中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5×10⁹/L、Ret绝对值<0.012×10¹²/L为影响患者OS的因素(P值分别为0.026、0.000、0.001、0.000及0.010)；而多因素Cox回归模型分析显示年龄≥ 55岁[RR=2.871(95%CI 0.998~8.263)，P=0.050]、合并感染[RR=2.165 (95%CI 0.064~0.712)，P=0.012]及ANC <0.5×10⁹/L [RR=4.902(95%CI 0.041~1.004)，P=0.050]为影响患者OS的独立预后因素。单因素及多因素分析均未发现PNH克隆大小与疗效及长期生存的相关性。

结论

PNH克隆的大小及其演变对患者疗效及长期生存无明显影响。

引用本文: 张静, 李星鑫, 施均, 等. 伴PNH克隆的获得性再生障碍性贫血临床特征及PNH克隆演变分析 [J] . 中华血液学杂志, 2016, 37(2) : 124-129. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.02.008.

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再生障碍性贫血(AA)是以造血干细胞损伤、骨髓脂肪化、外周血全血细胞减少为特征，源于功能亢进的T淋巴细胞以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病^[1]。AA和阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)关系密切^[2]，有文献报道高达57%~70％的初诊AA患者伴发PNH克隆^[3,4]，AA患者免疫抑制治疗(IST)后亦常出现PNH克隆^[5]。关于PNH克隆大小及演变对疗效及生存的影响目前尚无定论，我们回顾性分析90例伴PNH克隆的AA患者临床资料，探讨PNH克隆大小及其演变对IST疗效和生存的影响，现报告如下。

病例与方法

1．病例资料：

回顾性分析2011年1月至2014年9月我科收治的316例AA患者，AA诊断及严重程度分型参照文献[6]标准。

2．PNH克隆检测：

应用CellQuest软件，采用荧光标记的嗜水气单胞菌溶素变异体(Flaer)，应用美国BD公司FACS Calibur流式细胞仪检测外周血红细胞、粒细胞。红细胞抗体包括：IgG1-FITC、IgG1-PE、CD235a-FITC、CD59-PE；粒细胞抗体包括：CD45-PerCP、CD33-APC、CD24-PE、Flaer。分析10 000个有核细胞，CD235a⁺CD59^-细胞百分率为红细胞PNH克隆大小；分析5 000个有核细胞，Flaer^-/CD24^-细胞百分率为粒细胞PNH克隆大小。大于1％即为PNH克隆阳性，百分率越大表示PNH克隆越大。如起病时PNH克隆阳性，IST后出现酸溶血(Ham)试验阳性或临床及实验室相关的其他PNH溶血证据则诊断为AA-PNH综合征。

3．治疗方案：

IST方案：兔抗人胸腺细胞球蛋白(r-ATG，法国Sangstat公司产品)3.55 mg·kg^-1·d^-1 × 5 d或猪抗人淋巴细胞球蛋白(p-ALG，武汉生物制品研究所产品)23.5 mg·kg^-1·d^-1 ×5 d联合环孢素(CsA) 3.0 mg·kg^-1·d^-1 ，根据CsA血药浓度调整用药。基础治疗：达那唑10.0 mg·kg^-1·d^-1或司坦唑醇0.2 mg·kg^-1·d^-1；叶酸0.25 mg·kg^-1·d^-1；维生素B₁2每次500 µg，每周1~3次。输注浓缩红细胞及单采血小板以维持患者HGB≥60 g/L及PLT≥10×10⁹/L，存在感染或严重出血时维持PLT≥20×10⁹/L。

4．疗效标准：

参考文献[7,8]标准评价疗效，完全缓解(CR)+部分缓解(PR)定义为有效。

5．随访：

随访终点为患者死亡或2015年3月30日，中位随访30(1~72)个月，随访方式包括电话随访、预约患者就诊等。90例患者中失访7例，余83例患者有完整随访资料。随访指标包括：血常规，骨髓形态学及相关检查(包括免疫分型、染色体核型、组织化学染色等)，溶血相关检查：血浆游离血红蛋白(FHb)、结合珠蛋白(Hp)、Ham试验、尿Rous试验、总胆红素(TBIL)、间接胆红素(IBIL)、LDH、PNH克隆等，感染及血制品输注情况。总生存(OS)期定义为确诊至随访终点。3个月内死亡定义为早期死亡。

6．统计学处理：

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，临床特点及疗效采用中位数(范围)表示，组间率或构成比的比较采用χ²检验，组间计数资料的比较采用非参数检验，生存分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验，多因素分析采用Cox回归模型，P≤0.05为差异有统计学意义。

结果

1．临床特征：

316例患者中，伴PNH克隆90例(28.5%)，其中66例(73.3%)起病时即伴PNH克隆，24例(26.7%)IST后出现PNH克隆阳性。男47例，女43例，中位年龄28(3~74)岁，年龄≥18岁者65例(72.2%)，<18岁者25例(27.8%)。85例行骨髓活检患者中，81例(95.3%)造血细胞面积<20%。非重型AA (NSAA)11例(12.2%)，重型AA(SAA) 58例(64.5%)，极重型AA(VSAA) 21例(23.3%)。51例(56.7%)以贫血症状起病，48例(53.3%)以出血症状起病。初诊伴发热及感染症状者21例(27.3%)，其中肺感染11例，口腔感染4例，肛周感染、急性扁桃体炎各2例，皮肤感染、深部脏器感染各1例；合并蛛网膜囊肿、双侧股骨头坏死、脑梗死各1例；起病时伴尿色加深1例；既往合并法洛四联症1例。无一例患者出现血栓形成。

84例(93.3%)患者起病时表现为全血细胞减少，中位WBC 1.89(0.34~5.00)×10⁹/L，中位中性粒细胞绝对计数(ANC)0.45 (0~2.79)× 10⁹/L，中位HGB 61(33~123) g/L，中位PLT 10(1~101)×10⁹/L，中位红细胞平均体积(MCV) 93.6(76.1~120.7) fl，中位网织红细胞(Ret)比例0.68%(0.03%~4.02%)，中位Ret绝对值0.016 (0.001~0.217)× 10¹²/L；80例(88.9%)患者依赖血制品输注。

2．溶血结果：

起病时所有患者FHb <50 mg/L、Hp >0.125 g/L，Ham试验均阴性，尿Rous试验亦均阴性。中位TBIL 13.0(5.7~92.0)µmol/L，中位IBIL 8.1(2.2~31.7)µmol/L，中位LDH 154(52~438) U/L。

随访期间，9例(10.0%)FHb>50 mg/L；6例(6.7%)Hp <0.125 g/L ；5例Ham试验(弱+)，5例Ham试验(+)；83例患者中位TBIL 9.6(7.7~87.9) µmol/L，中位IBIL 7.2(5.9~74.9)µmol/L，中位LDH 188(112~2 912) U/L；3例尿Rous试验(＋)。

3．染色体核型：

所有患者起病时均行染色体核型分析，除外2例患者未见分裂象，余可供分析的88例患者中，正常核型81例(92.0%)，异常核型7例(8.0%)：+X 2例(其中1例为＋8+X)，-Y 2例，-12、t (2;10)(q14;p15)、dup (1)(q11;q44)各1例。IST后，4例核型正常患者出现染色体核型异常，-7 2例，del(12)(p12)、inv(9)(p11q13)各1例。+8+X患者IST后改变为del(13)(q12;q14)。

4．疗效：

可评价疗效的83例患者中，CR 36例(43.4%)，PR 28例(33.7%)，无效(NR)19例(22.9%)。有效率为77.1%。5例患者CR后复发，其中3例因感染复发，1例转为AA-PNH综合征，另1例进展为骨髓增生异常综合征(MDS)。83例患者3年OS率为79.4%，5年OS率为76.1%。16例患者死亡，其中脑出血3例、消化道出血5例、感染8例。早期死亡5例。

5．IST后PNH克隆演变：

5例患者早期死亡，7例失访，22例未监测PNH克隆变化，其余56例患者监测PNH克隆变化：①IST后PNH克隆转为阳性者24例(42.9%)，其中3例患者转阳后再次转阴，24例患者CR 14例、PR 8例、NR 2例，有效率为91.7%；6例患者于出现PNH克隆后起效。②PNH克隆持续阳性者22例(39.3%)，CR 11例、PR 10例、NR 1例，有效率为95.5%；8例PNH克隆变大、4例变小、10例稳定。③IST后PNH克隆转阴者10例(17.9%)，CR 8例、NR 2例，有效率为80.0%。三组患者Ret绝对值、TBIL、IBIL、LDH水平，有效率及OS率组间比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

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表1

不同阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)克隆演变患者实验室指标及转归

表1

不同阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)克隆演变患者实验室指标及转归

组别		例数	实验室指标				有效率(%)	生存分析(%)
组别		例数	Ret绝对值[×10¹²/L，M(范围)]	TBIL[μmol/L，M(范围)]	IBIL[μmol/L，M(范围)][	LDHU/L，M(范围)]	有效率(%)	3年OS率	5年OS率
PNH克隆演变
	转阳性组	24	0.015(0.004～0.072)	14.8(6.6～92.0)	9.2(4.6～17.0)	156(99～385)	91.7	95.8	95.8
	持续阳性组	22	0.021(0.003～0.065)	10.2(7.0～42.8)	7.2(4.6～23.6)	156(89～220)	95.5	95.2	95.2
	转阴性组	10	0.011(0.002～0.067)	16.1(5.7～25.0)	7.3(2.2～24.2)	130(97～326)	80.0	85.7	64.3
P值			0.524	0.084	0.251	0.924	0.409	0.238

注：Ret：网织红细胞；TBIL：总胆红素；IBIL：间接胆红素；OS：总生存

共有10例(17.9%)患者转变为AA-PNH综合征，中位转变时间为15.6(3~36)个月，其中NSAA 2例，SAA 5例，VSAA 3例。起病时，10例患者Ham试验均阴性，无IBIL及LDH增高，4例PNH克隆阴性，6例PNH克隆阳性，其中2例粒细胞PNH克隆> 20%，其余4例红细胞、粒细胞PNH克隆均<10%；转为AA-PNH综合征后，10例患者Ham试验均阳性或弱阳性，所有患者均无血栓形成，2例患者伴间断酱油色尿，8例患者Ret绝对值>0.10×10¹²/L，2例胆红素水平增高，9例LDH增高，其中4例LDH大于1 000 U/L，9例粒细胞或红细胞PNH克隆>50% (表2)。10例转变为AA-PNH综合征患者IST有效率、OS率与46例未转变为AA-PNH综合征患者比较差异均无统计学意义(有效率：90.0％对91.3%，χ²=0.017，P=0.896; 3年OS率：90.0％对94.8%，5年OS率：90.0％对89.2%，P=0.688)。

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表2

10例转变为再生障碍性贫血(AA)-阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)患者的临床特征

表2

10例转变为再生障碍性贫血(AA)-阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)患者的临床特征

例号	性别	年龄(岁)	疾病分型	PHN克隆(%)				Ham试验		LDH(U/L)		Ret比例(%)		Ret绝对值(×10¹²/L)		间接胆红素(μmol/L)
				红细胞		粒细胞		Ham试验		LDH(U/L)		Ret比例(%)		Ret绝对值(×10¹²/L)		间接胆红素(μmol/L)
				起病时	转变后	起病时	转变后	起病时	转变后	起病时	转变后	起病时	转变后	起病时	转变后	起病时	转变后
1	女	40	NSAA	0	69.3	0	70.3	-	+	139	2 912	3.32	17.00	0.067	0.185	10.2	41.6
2	男	36	NSAA	14.7	68.3	34.1	91.9	-	+	178	918	3.40	3.49	0.067	0.125	9.3	12.1
3	女	8	SAA	0	77.8	0	98.0	-	±	112	225	0.68	5.81	0.013	0.134	9.6	13.8
4	男	41	SAA	1.1	66.2	1.9	0	-	+	202	2 258	1.49	11.30	0.031	0.156	9.6	18.2
5	男	43	SAA	1.3	62.8	2.5	42.2	-	+	212	817	0.87	3.30	0.017	0.148	7.2	13.7
6	男	25	SAA	1.4	55.1	7.5	74.0	-	±	117	565	0.15	3.21	0.002	0.125	10.0	7.6
7	男	27	SAA	9.2	17.8	98.8	97.7	-	±	280	354	1.62	1.87	0.021	0.028	7.2	6.3
8	女	25	VSAA	0	90.3	0	95.6	-	+	135	1 694	0.53	7.00	0.015	0.531	9.1	22.1
9	男	19	VSAA	0	49.6	5.3	22.8	-	±	97	505	0.34	4.02	0.008	0.089	7.6	8.7
10	女	59	VSAA	0	56.3	0	0	-	+	175	1 088	1.20	5.21	0.003	0.184	9.5	13.4

注：Ret：网织红细胞；NSAA：非重型AA；SAA：重型AA; VSAA：极重型AA；-：阴性；±：弱阳性；＋：阳性

6．起病时PNH克隆大小及其与Ret绝对值、TBIL、IBIL、LDH及疗效的关系：

起病时PNH克隆阳性的66例患者中59例有完整随访资料，其中42例(71.2%)PNH克隆<10%，6例(10.2%)PNH克隆10%~<20%，6例(10.2%)PNH克隆20%~50%，5例(8.2%)PNH克隆>50%(均为粒细胞)。24例(40.7%)患者粒细胞及红细胞PNH克隆均阳性，其中19例(79.2%)粒细胞PNH克隆>红细胞。59例患者红细胞PNH克隆中位数为1.86% (0.22%~15.49%)，粒细胞PNH克隆中位数为3.60%(0.22%~98.79%)，组间比较差异有统计学意义(P=0.009)。

PNH克隆大小以20％为界，组间比较性别、年龄、Ret绝对值、TBIL、IBIL、LDH及CD4⁺细胞比例、CD8⁺细胞比例、CD4⁺/CD8⁺细胞比值、疗效等差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表3)。

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表3

不同阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)克隆大小再生障碍性贫血患者临床特征及疗效比较

表3

不同阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)克隆大小再生障碍性贫血患者临床特征及疗效比较

临床特征	所有患者(59例)	PNH克隆大小		P值
临床特征	所有患者(59例)	<20%(48例)	≥20%(11例)	P值
性别(例，男/女)	35/24	29/19	6/5	0.721
年龄[岁，M(范围)]	29(3～69)	29(3～69)	29(13～66)	0.540
Ret绝对值[×10¹²/L，M(范围)]	0.018(0.001～0.217)	0.017(0.002～0.217)	0.017(0.001～0.067)	0.585
TBIL[μmol/L，M(范围)]	11.9(5.7～76.9)	12.6(6.9～65.9)	9.4(5.7～76.9)	0.110
IBIL[μmol/L，M(范围)]	7.8(2.2～31.7)	9.9(2.2～26.3)	7.0(4.3～31.7)	0.302
LDH[U/L，M(范围)]	154(89～438)	154(89～438)	188(98～326)	0.240
CD4⁺细胞比例[%，M(范围)]	43.2(23.7～70.8)	42.0(23.7～59.2)	44.0(27.9～70.8)	0.667
CD8⁺细胞比例[%，M(范围)]	28.0(13.3～47.1)	27.3(13.3～47.1)	30.9(15.7～42.5)	0.555
CD4⁺/CD8⁺细胞比值[M(范围)]	1.47(0.53～4.51)	1.48(0.53～4.41)	1.44(0.66～4.51)	0.555
有效率(%)	71.2	70.8	72.7	0.900

注：Ret：网织红细胞；TBIL：总胆红素；IBIL：间接胆红素

7．预后影响因素分析：

分别分析有随访资料的59例患者临床特征、实验室检查指标等16种因素对疗效及生存的影响，结果见表4，年龄≥55岁、合并感染、VSAA、ANC <0.5 × 10 ⁹/L、Ret绝对计数< 0.012×10¹²/L、MCV <100 fl、诊断到治疗间隔时间≥ 6个月是影响疗效的危险因素( P值均<0.05)；年龄≥55岁、合并感染、VSAA、ANC <0.5×10⁹/L、Ret绝对计数<0.012×10¹²/L为影响患者生存的危险因素(P值均<0.05)。PNH克隆大小并非患者长期生存的影响因素(P=0.650)。进一步行Cox回归多因素分析，结果显示年龄≥55岁[RR=2.871 (95%CI 0.998~8.263)，P=0.050]、合并感染[RR=2.165 (95% CI 0.064~0.712)，P=0.012]及ANC <0.5×10 ⁹/L [RR= 4.902 (95%CI 0.041~1.004)，P=0.050]为影响OS的独立预后因素。

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表4

伴阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)克隆再生障碍性贫血(AA)患者疗效及生存的单因素分析

表4

伴阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)克隆再生障碍性贫血(AA)患者疗效及生存的单因素分析

因素		例数	有效率(%)	P值	3年OS率(%)	5年OS率(%)	P值
年龄				0.000			0.026
	<55岁	48	79.2		57.7	57.7
	≥55岁	11	36.4		36.4	36.4
合并感染				0.000			0.000
	是	16	25.0		31.2	20.8
	否	43	88.4		88.3	88.3
疾病分型
	NSAA	8	100.0	0.007^a	100.0	100.0	0.001^a
	SAA	40	75.0	0.112^b	72.6	72.6	0.148^b
	VSAA	11	36.4		36.4	36.4
是否含ATG/ALG				0.289			0.356
	是	16	81.3		77.8	77.8
	否	43	67.4		67.3	60.6
中性粒细胞绝对计数				0.004			0.000
	<0.5×10⁹/L	31	54.8		45.2	30.1
	≥0.5×10⁹/L	28	89.3		92.7	92.7
HGB				0.062			0.228
	<60 g/L	34	61.8		63.1	63.1
	≥60 g/L	25	84.0		79.0	69.2
PLT				0.388			0.353
	<20×10⁹/L	48	68.8		69.5	62.6
	≥20×10⁹/L	11	81.8		72.7	72.7
Ret比例				0.693			0.790
	<1.5%	43	69.8		71.8	64.7
	≥1.5%	16	75.0		64.3	64.3
Ret绝对值				0.006			0.010
	<0.012×10¹²/L	22	50.0		55.7	37.1
	≥0.012×10¹²/L	37	83.8		78.5	78.5
红细胞平均体积				0.047			0.146
	<100 fl	41	63.4		63.9	58.1
	≥100 fl	18	88.9		88.9	88.9
血清铁蛋白				0.982			0.937
	<1 000 μg/L	45	71.1		72.5	65.9
	≥1 000 μg/L	14	71.4		62.9	62.9
间接胆红素				0.079			0.096
	<10 μmol/L	41	78.0		76.5	65.6
	≥10 μmol/L	18	55.6		52.7	52.7
LDH				0.298			0.325
	<200 U/L	43	67.4		69.4	62.4
	≥200 U/L	16	81.3		72.9	72.9
PNH克隆大小				0.900			0.650
	<20%	48	70.8		72.3	66.8
	≥20%	11	72.7		70.7	70.7
淋巴细胞绝对值				0.120			0.053
	<1×10⁹/L	19	57.9		63.2	47.4
	≥1×10⁹/L	40	77.5		73.9	73.9
诊断到治疗间隔时间				0.024			0.130
	<6个月	46	78.3		77.1	68.5
	≥6个月	13	46.2		51.3	51.3

注：OS：总生存；NSAA：非重型AA；SAA：重型AA; VSAA：极重型AA；ATG/ALG：抗胸腺／淋巴细胞球蛋白；Ret：网织红细胞；与SAA/VSAA组比较，^aP<0.05；与NSAA组比较，^bP <0.05

讨论

PNH是一种后天获得性溶血性疾病，其源于造血干细胞X染色体上的PIG-A基因突变诱发一组糖基磷脂酰肌醇锚连膜蛋白(GPI-AP)缺失，导致细胞功能异常，临床上典型三联征为溶血性贫血、骨髓衰竭与血栓形成。目前发现多种疾患如AA、MDS、骨髓增殖性肿瘤及淋巴细胞增殖性疾病均可伴PNH克隆。PNH克隆可能是由于免疫系统的选择压力所致，但确切机制目前尚未完全明确^[9]。

我们同期收治的316例AA患者中，90例(28.5%)伴PNH克隆，低于Raza等^[10]报道的39.5%及Kulagin等^[11]报道的59.2%。Maciejewski等^[12]报道PNH克隆阳性的AA患者IST疗效较好，随后系列研究显示PNH克隆阳性的AA患者无论血液学反应率还是无病生存率均明显优于PNH克隆阴性者^[11,13,14]。然而，日本学者Yoshida等^[15]回顾性分析103例患儿，PNH克隆阳性与阴性组的血液学反应率分别为68.2％和53.1%，差异无统计学意义(P= 0.36)，NIH的大系列回顾性分析亦显示PNH克隆阳性组与阴性组疗效相当(P>0.05)^[16]。Timeus等^[17]甚至得出相反的观点，PNH克隆阳性组与阴性组总体生存率差异无统计学意义，但PNH克隆阳性组的血液学反应率差于PNH克隆阴性组(P=0.02)。本研究结果显示，PNH克隆大小并不影响AA患者的有效率及OS率。

Timeus等^[18]总结85例伴PNH克隆阳性的AA患者，未发现LDH与PNH克隆大小的关系。本组66例初诊PNH克隆阳性患者克隆大小与性别、年龄、Ret绝对值、TBIL、IBIL、LDH及CD4⁺细胞、CD8⁺细胞、CD4⁺/CD8⁺细胞比值、疗效等差异均无统计学意义(P值均>0.05)。Pu等^[19]总结27例AA伴PNH克隆阳性的患者发现小克隆(PNH克隆≤10%)患者转变为PNH的可能性小，本组研究显示10例演变成AA-PNH前仅有1例患者红细胞PNH克隆大于10%，仅2例粒细胞PNH克隆大于10%，说明初诊患者转变为AA-PNH前PNH多为小克隆。同时我们分析发现起病时PNH克隆阴性的24例患者中，6例于出现PNH克隆后起效，提示PNH克隆的出现可能有助于患者血液学恢复，但尚需进一步扩大病例数明确。明确AA和PNH的关系可能有助于早期识别、诊断、治疗这些隐藏于AA中的PNH患者。目前越来越多的学者倾向于除了AA，其他包括MDS、原因不明的全血细胞减少、Coombs试验阴性的溶血性贫血，以及一些伴有特殊特征的血栓等均应行PNH克隆检查^[20]。

本组患者PNH克隆演变过程结果与Timeus等^[18]及我们既往报道^[21]较为一致，无论治疗过程中PNH由阴性转为阳性或持续阳性以及PNH克隆消失者，三组间有效率及3年、5年OS率方面差异均无统计学意义，说明PNH克隆的稳定、消失或扩张等动态变化与疗效及生存无关。Chen等^[22]总结102例AA患者，PNH克隆阳性者占7.8%，单因素及多因素分析均未发现PNH克隆大小对生存有明显影响。我们通过单因素分析有随访资料的59例初诊时PNH克隆阳性患者，发现年龄≥55岁、合并感染、VSAA、ANC <0.5×10 ⁹/L、Ret绝对值<0.012×10¹²/L为影响患者长期生存的高危因素(P值分别为0.026、0.000、0.001、0.000及0.010)；而多因素Cox回归模型分析发现年龄、感染及ANC为显著影响OS的独立预后因素(P值分别为0.050、0.012、0.050)，亦未发现PNH克隆大小对生存的明显影响，与上述报道结果一致。

总之，AA患者常伴PNH克隆，但PNH克隆大小及演变对IST疗效及OS影响不大。

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张静