观察DICE方案（顺铂＋异环磷酰胺＋依托泊苷＋地塞米松）治疗复发／难治非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的疗效和安全性。
回顾性分析2008年9月1日至2013年12月31日在北京大学肿瘤医院接受DICE方案治疗的97例复发／难治NHL患者的临床资料。
①97例患者中男64例（65.08%），女33例（34.02%），中位年龄49(13~84）岁。T细胞淋巴瘤9例，B细胞淋巴瘤88例[其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL ）71例（73.20%）]。难治（原发耐药）60例（61.86%），一线治疗后复发37例。35例B细胞淋巴瘤患者联合应用利妥昔单抗。26例患者在挽救化疗结束后行自体造血干细胞移植（auto-HSCT）。②治疗后达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）患者分别为22、24例，总有效率（ORR）为47.42%（46/97）。复发组ORR高于难治组[67.57% （25/37）对35.00%（21/60），χ2=9.736，P= 0.002]。③全部97例患者中位随访时间为15.0 (1.5~80.0）个月，预期中位无进展生存（PFS）、总生存（OS）时间分别为12.0 （95%CI 5.0~19.0）、26.0 (95%CI 6.0~45.9）个月。④auto-HSCT组（26例）与非auto-HSCT组（71例）中位OS时间差异无统计学意义[41.0 (95%CI 8.9~73.1）对22.0 （95%CI 8.5~35.5）个月，P=0.361]。DICE方案获得CR/PR患者（46例）中位OS时间长于疾病稳定／进展患者（51例）（56.0个月对18.5个月，P<0.001）。利妥昔单抗组的中位OS时间长于非利妥昔单抗组（51.5个月对28.5个月，P=0.041）。多因素分析结果显示DICE方案近期疗效是OS的独立预后因素[HR=4.24 (95%CI 2.12~8.50），P<0.001]。⑤82例（84.54%）患者出现粒细胞减少，43例（41.24%）患者出现血小板减少，66例（68.04%）出现贫血，14例（14.43%）出现肝功能损伤，1例出现急性肾功能损伤，64例（65.98%）出现不同程度的消化道反应。无治疗相关死亡。
DICE方案治疗复发／难治NHL患者有效，安全性良好；DICE方案治疗有效（CR/PR）的患者预期生存较好；DICE联合利妥昔单抗可延长B细胞淋巴瘤患者OS时间。
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非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组包括多种亚型、异质性很强的淋巴组织恶性疾病[1]，迄今为止联合化疗是进展期NHL的主要治疗方法。目前的一线化疗仍然是传统CHOP或类似CHOP方案，有效率在60%~80%，但相当一部分患者在一线治疗后进展或复发[2]。现将我院2008年9月至2013年12月采用DICE方案（顺铂+异环磷酰胺＋依托泊苷＋地塞米松）治疗97例复发/难治NHL患者的临床资料进行回顾性分析。
自2008年9月1日至2013年12月31日在北京大学肿瘤医院淋巴瘤科住院的患者中，共137例复发/难治淋巴瘤患者选择DICE方案作为二线挽救化疗，其中97例NHL患者（均经过病理证实）有完整的临床和随访资料。所有患者均进行影像学检查及骨髓细胞形态学检查。
顺铂25 mg/m2、异环磷酰胺1 g/m2（美司纳解救）、依托泊苷60 mg/m2、地塞米松10 mg，第1~4天静脉滴注。每21 d重复1个周期。
按照Lugano淋巴瘤疗效评价标准[3]进行疗效评估。近期疗效包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。CR及PR患者占全部病例数的百分率定义为总有效率（ORR）。不良反应按照WHO抗瘤药物毒性分级标准（0~Ⅳ级）进行评价。
所有患者通过电话进行随访。随访截止至2015年12月31日，中位随访时间为15.0 (1.5~ 80.0）个月。总生存（OS）期定义为诊断至死亡或末次随访的时间；无进展生存（PFS）期定义为治疗开始至疾病进展、死亡或末次随访的时间。
应用SPSS 16.0软件进行数据分析。采用χ2检验分析分类变量之间的相关性，如四格表中计数不满足条件，则使用Fisher检验方法。用Kaplan-Meier以及Cox回归检验进行生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。
选择DICE方案作为二线挽救化疗97例患者中，男64例，女33例。中位年龄49 (13~ 84）岁。美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分0~1分87例（89.69%），2~4分10例（10.31%）；38例（39.18%）有B症状，52例（53.61%）有LDH升高。难治（一线治疗未获CR/PR）60例（61.86%），一线治疗达CR/PR后复发37例。病理分型：T细胞淋巴瘤9例，B细胞淋巴瘤88例[包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL) 71例（73.2%）、套细胞淋巴瘤（MCL) 8例、边缘区B细胞淋巴瘤（MZL）5例、滤泡性淋巴瘤（FL）3例、Burkitt淋巴瘤1例]。97例患者中位化疗周期数2 (1~8）个。35例B细胞淋巴瘤患者联合使用利妥昔单抗。12例患者联合使用重组人血管内皮抑制素注射液。26例患者在挽救化疗结束后进行自体造血干细胞移植（auto-HSCT）。
全部97例患者中CR 22例（22.68%），PR 24例（24.74%），SD 22例（22.68%），PD 31例（31.96%），ORR为47.42%（46/97）。35例联合利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤患者的ORR为51.42%（18/35），其中CR 11例（31.42%），PR 7例（20.00%）。9例T细胞淋巴瘤患者的ORR为66.67%（CR 2例，PR 4例，PD 3例）。
复发患者ORR高于难治患者[67.57%（25/37）对35.00%（21/60），χ2=9.736，P=0.002]。年龄、性别、是否存在B症状、ECOG评分、复发／进展时是否伴随LDH增高及病理类型差异对DICE方案的治疗反应均无影响（P>0.05）。
88例B细胞淋巴瘤患者中，35例在化疗期间联合使用利妥昔单抗（利妥昔单抗组），53例单纯使用DICE方案化疗（非利妥昔单抗组），两组患者年龄、性别、复发后的LDH水平差异均无统计学意义（P> 0.05），两组患者ORR分别为51.42%（18/35）、45.28%（24/53），差异无统计学意义（P=0.553 ）。
82例（84.54%）患者出现粒细胞减少（1、2、3、4级分别为7、17、20、38例）；43例（41.24%）患者出现血小板减少（1、2、3、4级分别为9、15、11、8例）；66例（68.04%）患者出现贫血（轻、中、重度贫血分别为46、18、2例）；14例（14.43%）出现肝功能损伤；1例患者治疗期间出现急性肾功能损伤；64例（65.98%）出现不同程度的消化道反应。在治疗期间有10例患者（10.31%）输注成分血（输注血小板6例，输注红细胞2例，联合输注血小板、红细胞2例）。本组患者无治疗相关死亡。
97例患者随访至2015年12月31日，中位随访时间为15.0 （1.5~80.0）个月。48例（49.48%）患者死亡。预期中位PFS时间为12.0 （95%CI 5.0~19.0）个月。预期中位OS时间为26.0 （95%CI 6.0~45.9）个月。
auto-HSCT组（26例）与非auto-HSCT组（71例）2年OS率分别为50.0%、49.3%，中位OS时间分别为41.0 （95%CI 8.9~73.1）、22.0 (95%CI 8.5~35.5）个月，差异无统计学意义（P=0.361）（图1）。DICE方案获得CR/PR的患者（46例）中，auto-HSCT组（19例）与非auto-HSCT组（27例）OS时间差异无统计学意义（51.7个月对51.7个月，P=0.125）；DICE方案获得PD/SD的患者中，auto-HSCT组（7例）与非auto-HSCT组（44例）OS时间差异亦无统计学意义（27.9个月对17.2个月，P=0.171）。
DICE方案获得CR/PR的患者（46例）中位OS时间长于获得SD/PD患者（51例）（56.0个月对18.5个月，P<0.001） （图2）。
CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展
一线治疗后复发患者（37例）DICE方案的中位OS时间长于难治患者（60例）（52.3个月对26.1个月，P=0.006）（图3）。
利妥昔单抗组（35例）的中位OS时间长于非利妥昔单抗组（53例）（51.5个月对28.5个月，P= 0.041）（图4）。
选择一线疗效、DICE方案疗效、LDH水平、是否存在B症状及是否进行auto-HSCT治疗5个因素进行Cox多因素回归分析，结果显示DICE方案疗效是影响OS的独立预后因素[HR=4.24 （95%CI 2.12~8.50），P<0.001]。
随着单克隆靶向药物的应用，部分NHL的一线治疗疗效较以往相比有很大进步，但仍然有近50%的患者出现复发或进展[4]。复发／难治NHL的治疗目前仍然是难点。NCCN指南中推荐的ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、ESHAP （依托泊苷＋甲泼尼龙＋阿糖胞苷+顺铂）、DHAP （地塞米松+顺铂＋阿糖胞苷）、GDP（吉西他滨+顺铂＋地塞米松）及DICE等挽救化疗方案的药物与蒽环类药物不存在交叉耐药性，而且一般不影响后续外周血造血干细胞的采集[4]。这些挽救方案的缓解率为30%~70%[5]。铂类为主的方案最为常用，对于CHOP等蒽环类药物为主的方案治疗失败的中高度恶性NHL，DICE方案挽救治疗的有效率为60%~73% ，CR率为23%~ 41 %[6,7,8]。在本研究中，97例复发／难治NHL患者的ORR为47.4% ，CR率为22.7%，低于文献报道。与本组患者中难治患者占比较高（61.86%）有关。
利妥昔单抗作为CD20的单克隆抗体，广泛应用于各种类型B细胞淋巴瘤的一线治疗。文献报道利妥昔单抗联合挽救化疗有比较满意的疗效，即便是一线已经使用过利妥昔单抗的患者[9,10,11]。在本组患者中，使用利妥昔单抗与未使用利妥昔单抗B细胞淋巴瘤患者的ORR差异无统计学意义（51.42％对45.28%，P=0.553 ），但前者中位OS期较长（51.5个月对28.5个月，P=0.041）。
在既往的文献报道中，年龄、LDH水平、一线治疗的CR率、一线治疗后治疗失败时间（TTF）等因素与DICE方案的近期疗效相关[6,8,12]。在本研究中，复发组患者DICE方案的疗效好于难治组（P= 0.002），其他因素（年龄、性别、复发时LDH水平、病理类型）均未显示出对疗效的影响。
多数文献报道，挽救治疗获得缓解后行auto-HSCT可提高复发/难治中高度恶性NHL患者的CR率、降低复发率，延长无病生存期和OS期[13,14]。auto-HSCT在复发／难治NHL的治疗中有很重要的作用[15]。在本组患者中，26例患者在挽救化疗结束后行auto-HSCT，其中19例为DICE方案挽救化疗后达到CR/PR，7例患者为SD/PD。本组病例中，挽救化疗后进行auto-HSCT患者的OS时间与非auto-HSCT组比较差异无统计学意义，原因：①部分患者为原发耐药；②对于一些挽救化疗后PD的患者，尚无更好的治疗选择，进行移植也未能改善生存；③auto-HSCT患者例数较少。
本组病例化疗相关不良反应与文献[13,14,16]报道一致。粒细胞减少、血小板减少、贫血的发生率分别为84.54%（82/97）、41.24%（43/97）、68.04% （66/97），但在治疗期间需要输血的患者仅占10.31%（10/97）。64例（65.98%）患者出现不同程度的消化道反应，可能与DICE方案中的顺铂相关[17]。肝功能损伤及肾功能损伤发生率都很低。总体来说，DICE方案的不良反应属于可耐受范围内。
本研究结果表明，DICE方案是复发/耐药NHL患者安全有效的挽救治疗方案。一线治疗的疗效会影响挽救化疗的疗效，也会影响患者的OS期；DICE方案治疗有效的患者预期OS期较长。目前，来那度胺、西达苯胺、依鲁替尼等新药已陆续应用于复发／难治NHL的临床治疗[18,19,20]，有望进一步改善复发／难治NHL患者的OS。
