阐述Bing-Neel综合征（BNS）患者的临床特征、诊疗方法、治疗选择和转归。
收集并分析北京协和医院诊断的3例BNS患者的临床表现、实验室检查、治疗和转归情况。
3例BNS患者的临床表现各不相同。例1在诊断Waldenström巨球蛋白血症（WM）后42个月，通过脑脊液细胞学和流式细胞术检查诊断为BNS，但在首程化疗中死于感染。例2、3 WM的首发表现均为BNS，依靠脑脊液行细胞学和流式细胞术检查进行诊断，依靠行MYD88L265P突变检测进行BNS确诊和治疗后微小残留病（MRD）的监测。例2、3均给予FC（氟达拉滨+环磷酰胺）±R（利妥昔单抗）方案辅以鞘内注射治疗，而后以苯丁酸氮芥或R2（利妥昔单抗+来那度胺）方案进行维持治疗；分别随访17及20个月后，病情无进展。
BNS需结合患者脑脊液细胞学、流式细胞术和MYD88L265P突变检测结果进行诊断。MYD88L265P突变检测可能有助于治疗后MRD的监测。
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Bing-Neel综合征（BNS）是Waldenström巨球蛋白血症（WM）的一种特殊并发症，特指WM的克隆性淋浆细胞直接浸润中枢神经系统导致的临床综合征。BNS由Bing和von Neel于1936年首次报道[1]，近年来国际上关于该综合征的个案报道逐渐增多，但国内鲜有报道[2]。我院近年来诊断了3例BNS患者，现将其诊断和治疗情况进行报道，并对相关文献进行复习。
例1，男，55岁，因发热、乏力、体重下降就诊。影像学检查发现肝、脾和淋巴结肿大；血常规：WBC 7.69×109/L，淋巴细胞计数（LY）1.37×109/L，HGB 85 g/L，PLT 182×109/L；血生化IgM 34.7 g/L（正常值范围：0.6~2.5 g/L）；β2微球蛋白（β2-MG）4.2 mg/L（正常值范围：1.5~2.7 mg/L）；血清蛋白电泳（SPE）检查示M蛋白11.2 g/L；血清免疫固定电泳（IFE）示IgMκ（+）。骨髓涂片及活检均提示淋浆细胞浸润。诊断为WM，国际分期体系（ISS）评分2分，中危[3]。给予2个疗程氟达拉滨±泼尼松化疗，参照文献[4]标准进行疗效评估，结果为疾病稳定；给予2个疗程CHOP（环磷酰胺+表柔比星+长春地辛+泼尼松）方案化疗后，疗效为微小缓解；FC/FCD（氟达拉滨+环磷酰胺±地塞米松）方案5个疗程后仍为微小缓解，IgM降至19 g/L。此后以苯丁酸氮芥维持治疗，病情持续稳定。维持治疗11个月后再次出现发热、乏力，给予VACP（长春地辛+表柔比星+环磷酰胺+地塞米松）方案化疗1个疗程。休疗期间仍有发热、乏力，并出现间断抽搐，双侧前臂及小腿麻木、行走踩棉花感（距诊断WM 42个月），进而视物模糊。外院行头颅MRI，考虑为腔隙性脑梗死；脑电图示轻、中度不正常。2005年5月17日来我院就诊。行腰椎穿刺脑脊液检查：压力175 mmH2O（1 mmH2O=9.807 Pa）；常规：细胞总数2×106/L，WBC为0；生化：总蛋白0.53 g/L，葡萄糖2.1 mmol/L，氯121 mmol/L；细胞学阴性；免疫分型：可见异常表型细胞，表达CD38、HLA-DR、CD22、CD19、CD5、CD20。诊断为BNS，给予利妥昔单抗（R）+长春地辛+地塞米松化疗，第3天患者出现腹膜炎、感染性休克伴癫痫发作，应患者家属要求放弃治疗，患者死于感染。
例2，男，62岁。以眼痛、头痛伴左眼视力下降起病，于当地医院诊断为青光眼，药物及手术治疗效果均欠佳。17个月后右眼出现类似症状，并逐渐出现四肢乏力、麻木，走路不稳，2015年10月29日来我院就诊。查体发现脾大；血常规：WBC 10.40×109/L，LY 7.49×109/L，HGB 100 g/L，PLT 104×109/L；免疫球蛋白：IgG 25.5 g/L，IgM 38.2 g/L；β2-MG 3.68 mg/L；SPE：M蛋白23.8 g/L；血清IFE：IgM κ（+），尿IFE：轻链κ（F-κ）（+）。骨髓检查：涂片发现淋浆细胞比例为12%；免疫分型：B细胞占淋巴细胞78%，表达CD19、CD20、CD22、HLA-DR、CD25，部分表达CD23、FMC7、sIgM，为κ轻链限制性；MYD88L265P基因突变（+）。诊断考虑为WM，ISS评分2分，中危。眼科检查示左眼无光感，右眼符合新生血管性青光眼、白内障。头部增强MRI示脑室系统增大，左侧眼球玻璃体内异常信号伴异常强化，双侧顶骨及右侧额骨片状异常信号伴强化。行腰椎穿刺脑脊液检查：压力196 mmH2O；常规：细胞总数2 822×106/L，WBC 1 620×106/L（单个核细胞98.5%）；生化：总蛋白4.26 g/L，葡萄糖2.6 mmol/L，氯117 mmol/L；病原学检查无阳性发现；细胞学检查可见大量淋巴细胞伴部分异型细胞；IFE：IgM κ（+）；免疫分型：可见一组小淋巴细胞，B细胞占70%，表达CD19、CD20、CD22、HLA-DR，κ轻链限制性表达，FMC7（-），与患者骨髓免疫分型相符；MYD88L265P基因突变（+）。确诊为BNS。给予4个疗程FC方案化疗，同时鞘内注射阿糖胞苷+地塞米松共12次，全身疗效达部分缓解；手足麻木、无力症状完全缓解；脑脊液复查：细胞数降至0，IFE及MYD88L265P基因突变检查结果均转阴；因同时存在青光眼、白内障，治疗后视力无明显好转。患者因经济原因选择苯丁酸氮芥+泼尼松方案长期维持治疗。随访至诊断后17个月，症状无进展。
例3，女，36岁，以搏动性头痛起病，3年后出现双侧耳后淋巴结肿大、左手麻木及精细活动障碍、言语不利；在外院行MRI示右颞顶枕骨板下、右顶叶皮层区、脑膜、右颞顶枕头皮下多发异常信号；多次颈部淋巴结穿刺、活检病理检查结果为"淋巴组织不典型增生"。起病49个月时，为明确诊断于2015年8月10日来我院就诊。血常规：WBC 6.76×109/L，LY 1.04×109/L，HGB 96 g/L，PLT 274×109/L；血IgM 40.46 g/L；β2-MG 2.15 mg/L；SPE：M蛋白22.0 g/L；血清IFE：IgM κ（+）。全身PET/CT：颈部双侧、纵隔、腋窝、肝胃韧带、腹主动脉及双髂血管旁多发代谢轻度增高的淋巴结，中央及外周骨骨髓代谢明显增高，不除外惰性淋巴瘤；右顶枕部皮下及颅板下代谢轻度增高的梭形软组织密度影，右顶枕叶白质区低密度区，代谢未见增高，不除外中枢神经受累。骨髓涂片发现淋浆细胞占2%；骨髓免疫分型：B细胞占淋巴细胞7%，表达CD19、CD20、CD22、CD25、CD23、CD38、FMC7、HLA-DR、sIgM，κ轻链限制性异常，部分少量表达CD5，为异常B细胞；骨髓MYD88L265P（+）。诊断为WM，ISS评分1分，低危。行腰椎穿刺脑脊液检查：压力>300 mmH2O；常规：未见异常；生化：总蛋白4.24 g/L；免疫分型：B细胞占40%，表达CD19、CD20、CD22、CD25、CD23、CD38、FMC7、HLA-DR、sIgM，κ轻链限制性异常，与骨髓免疫分型相同；MYD88L265P基因突变（+）。诊断为BNS。给予4个疗程RFC（利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）方案化疗，鞘内注射阿糖胞苷+地塞米松共6次，全身达非常好的部分缓解，精细动作部分改善，头痛、肢体麻木症状完全缓解。头部MRI复查示原顶枕交界处的异常信号区较前明显缩小。脑脊液复查：压力降至正常，总蛋白降至0.93 g/L，但MYD88L265P基因突变仍（+）。拟行自体造血干细胞移植，先后进行2次干细胞动员失败，最终未能进行。此后以R2（利妥昔单抗+来那度胺）方案维持治疗，同时间断性鞘内注射阿糖胞苷+地塞米松，第2个疗程时行脑脊液复查：总蛋白降至0.65 g/L，MYD88L265P基因突变转阴。随访至诊断后20个月，症状进一步好转。
1936年，Bing和von Neel首先描述了2例高球蛋白血症并头痛、呕吐、麻木、感觉异常及体重下降、乏力的病例，这是最早的BNS病例报道。目前已有100余例有关BNS的文献报道。BNS在所有WM患者中所占比例<1%。法国的一项回顾性研究结果显示，36%的患者BNS为其WM的首发表现；在诊断WM时尚未发生BNS的患者，BNS可在WM诊断后9个月至24.7年之间出现[5]。尚未发现BNS独立于WM发生的报道。由于淋浆细胞在中枢神经系统浸润的位置和形式不同，BNS的临床表现多样。例如，脑实质或脊髓受累可出现癫痫、认知障碍、失语、精神症状、意识障碍、共济失调和瘫痪；颅神经受累出现视觉、听觉障碍等颅神经症状，因常常同时累及脑膜，可出现头痛、恶心呕吐[6]。大部分BNS患者可见脑和（或）脊髓MRI检查的异常[7]。根据MRI检查结果，可将BNS分为弥漫型（淋浆细胞浸润于脑脊膜或血管旁区域）和肿块型（淋浆细胞浸润于皮质下的脑组织深处，可为单发或多发）[6]。MRI有助于区别BNS与WM高黏滞血症所致的中枢神经系统损害。
BNS诊断的金标准是受累神经系统部位组织活检见到淋浆细胞，这些细胞拥有与WM相同的免疫表型，即CD19、CD20、sIgM、CD22、CD25、CD27、FMC7（+），CD5（+/-），CD10、CD23、CD103（-）[4]。当脑或脊髓组织不能获得时，诊断的关键是在脑脊液中找到淋浆细胞浸润的证据，检测手段首选脑脊液免疫分型（流式细胞术检查），脑脊液细胞学检查和MYD88L265P突变检测有助于诊断[8]。
我们报道的3例BNS患者，均存在MRI检查的异常发现并进行了脑脊液检查。均通过脑脊液流式细胞术检查分离到与骨髓相同的单克隆淋浆细胞，从而确诊，同时有脑脊液IFE阳性作为支持。其中例2、例3进行了MYD88L265P基因突变检测，均为阳性，支持BNS诊断。治疗后随着症状的好转，脑脊液常规、IFE及MYD88L265P基因突变检查均无异常发现。例1诊断于2005年，当时MYD88L265P基因突变检测技术尚未成熟，故未能进行。
对BNS患者的化疗应充分考虑药物的血脑屏障通透性，故常选用的药物包括嘌呤类似物（如氟达拉滨）、苯达莫司汀、大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷。此外，利妥昔单抗常用于WM的全身化疗，其在BNS的疗效亦已得到肯定，已有多中心回顾性研究结果提示，治疗中使用利妥昔单抗的BNS患者较未使用者总生存时间更长[7]。近年来，依鲁替尼对血脑屏障的通透性及在BNS治疗中的价值也逐渐得到证实[9,10]。对中枢神经系统淋巴瘤，已有研究证实常用化疗药物如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、地塞米松的鞘内注射，对治疗BNS有效，但因鞘内药效不持久，治疗时需反复注射，并配合全身化疗。已有个案报道显示BNS患者对放疗敏感[11]。
本报道中3例患者，除例1在诊断后首次治疗期间死于感染外，另外2例均采用氟达拉滨（±利妥昔单抗）为基础的全身化疗，同时进行阿糖胞苷+地塞米松的鞘内治疗，患者症状及脑脊液检查结果显示均有明显好转。
综上，BNS是一种罕见的WM表现，临床医师应提高对该疾病的认识，以便早期诊断，改善生存，提高患者生活质量。
