FLT3基因编码的酪氨酸激酶参与造血发育。在急性髓系白血病（AML）患者中存在两种FLT3基因突变：一种为FLT3基因激酶区的点突变（TKD），另一种为FLT3基因内部串联重复（ITD）。1996年一个日本研究组在研究将FLT3 mRNA作为微小残留病检测指标时发现了FLT3-ITD突变^[1]。这类突变是FLT3基因的近膜区序列ITD，为非移码突变，长度3到大于200个碱基，绝大多数小于100个碱基。这种ITD导致结构域的自身抑制作用被破坏，FLT3基因酪氨酸激酶活性组成性激活。这里要强调一点，FLT3配体依然可以非常有效地激活带有ITD的FLT3受体。FLT3-ITD可以自身磷酸化，但在FLT3配体存在的情况下，FLT3的激酶活性可以进一步激活，从而刺激细胞生长。通常情况下，在血浆中有极低水平的FLT3配体。在化疗后的骨髓抑制期，血浆中的FLT3配体水平上升2~3倍^[2]。也就是说，化疗后高水平的FLT3配体可以激活残留白血病细胞上的FLT3-ITD受体，从而进一步刺激白血病细胞的增殖。AML患者FLT3-ITD突变发生率为20%左右^[3,4,5]。FLT3-ITD突变阳性AML患者复发率高，预后不良^[6]。因此，需要优化治疗策略，提高其疗效。笔者从两例FLT3-ITD突变阳性AML患者的治疗过程进行分析，阐述对FLT3-ITD突变阳性AML的治疗理念。

例1，女，41岁。因"头晕、乏力10 d"入院。既往体健。初诊血常规：WBC 36.1×10⁹/L，HGB 55 g/L，PLT 18×10⁹/L。骨髓象：增生明显活跃，原始粒细胞占0.850，AML-M₂。免疫表型：表达CD117、CD13、CD33及MPO，不表达CD3、cCD79a、CD19，符合AML表型。

例2，女，47岁。因"发热、皮肤瘀斑10 d"入院。既往体健。血常规：WBC 65.9×10⁹/L，HGB 86 g/L，PLT 38×10⁹/L。骨髓象：增生明显活跃，原始及幼稚单核细胞占0.820，AML-M_5a。免疫表型：表达CD117、CD13、CD33、CD123，不表达cCD3、cCD79a、CD19，符合AML表型。

首先，两例患者入院后完成了一系列检查，根据骨髓涂片检查，原始细胞比例均超过20%，可以明确诊断为急性白血病。根据免疫表型，原始细胞表达髓系抗原，急性白血病分型均为AML。由于染色体核型及基因突变的检查结果回报需要相对较长的时间，在开始治疗时，我们尚未得到两例患者的遗传学资料。对于成年初诊AML，明确诊断后应尽早进行诱导治疗，对这两例患者诱导治疗方案的选择我们讨论如下。

20世纪70年代，DA"3+7"方案[柔红霉素（DNR）45 mg/m²，第1~3天；阿糖胞苷（Ara-C）100 mg/m²，第1~7天]开始用于AML的诱导治疗，并逐渐成为成人AML的标准诱导治疗方案，直至2009年美国东部肿瘤协作组（ECOG）1900研究结果发表，90 mg/m² DNR的DA方案取代45 mg/m² DNR的DA方案^[7]，从而开启了成人AML诱导治疗的新时代。ECOG1900的研究结果显示，在<60岁的成人AML患者，DA方案诱导治疗中增加DNR剂量（90 mg/m²，第1~3天）并不增加不良反应，但完全缓解（CR）率显著提高（70.6%对57.3%，P<0.001）。中位随访25.2个月，总生存（OS）时间显著延长（23.7个月对15.7个月，P=0.003）^[6]。此后，一系列研究对这一结论进行了完善，英国NCRI AML17临床研究证实60 mg/m² DNR与90 mg/m² DNR的疗效差异无统计学意义^[8]。而日本的AML201和韩国的临床研究进一步证实12 mg/m²去甲氧柔红霉素与大剂量DNR的疗效差异无统计学意义^[9,10]。ECOG在内的一系列临床研究表明，增加成人AML诱导治疗中蒽环类药物的剂量，患者的疗效明显提高，但主要是提高了细胞遗传学预后中危组患者的疗效^[11]。

提高诱导治疗的强度，除了可以提高蒽环类药物的剂量，也可以提高Ara-C的剂量。20世纪，美国西南肿瘤协作组（SWOG）和澳大利亚白血病研究组（ALSG）等的研究结果显示，提高诱导治疗中的Ara-C的剂量不能提高成人AML患者的OS率。但2014年发表的EORTC-GIMEMA AML-12临床研究表明，大剂量Ara-C诱导治疗可以提高45岁以下AML患者的OS率^[12]。中国医学科学院血液学研究所通过前瞻性随机对照临床试验，研究了含有中剂量Ara-C的HAD诱导治疗方案对于15~55岁AML患者的疗效，初步的研究结果也显示，提高诱导治疗中Ara-C的剂量可以提高成人AML的疗效。该研究结果同样提示，提高诱导治疗中Ara-C的剂量，主要也是提高了细胞遗传学预后中危组患者的疗效^[13]。

在AML的细胞遗传学分组中，中危组比例占一半以上。对于初诊成人AML，根据目前的研究证据及诊疗指南，我们可以选择IA或DA方案，去甲氧柔红霉素的理想剂量为12 mg/m²，DNR的剂量至少应达到60 mg/m²。也可以选择含有中大剂量Ara-C的诱导治疗方案。对于这两例患者，我们选择了含有中剂量Ara-C的HAD治疗方案：高三尖杉酯碱2 mg·m^-2·d^-1，第1~7天；DNR 40 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg/m²,第1~4天；Ara-C 1 g/m²，每12 h 1次,第5~7天。例1在化疗后第15天WBC恢复至>1×10⁹/L，中性粒细胞绝对计数（ANC）>0.5×10⁹/L，第17天PLT恢复至>20×10⁹/L。例2在化疗后第18天WBC恢复至>1×10⁹/L，ANC>0.5×10⁹/L，PLT恢复至>20×10⁹/L。两例患者血常规恢复后行骨髓穿刺检查，骨髓象显示达无白血病状态，结合患者血常规恢复正常，两例患者均达到CR。

两例患者在诱导治疗后，遗传学检查结果如下。例1：染色体核型：46,XX[20]；基因突变检查：FLT3-ITD突变阳性，CEBPA-TAD突变阳性。例2：染色体核型：46,XX[20]；基因突变检查：FLT3-ITD突变阳性，NPM1突变阳性。两例患者均为正常染色体核型，具有FLT3-ITD突变。

Kiyoi等^[1]首先报道了FLT3-ITD在AML中的不良预后意义。后来，一系列研究证实了FLT3-ITD突变阳性AML预后不良，复发率高，OS时间短。如英国MRC10和12临床研究纳入854例AML患者，结果显示FLT3-ITD突变阳性与FLT3野生型AML患者的5年无复发生存（RFS）率分别为30%和46%（P<0.001），5年OS率分别为32%和44%（P<0.001）^[14]。基于这些研究结果，FLT3-ITD突变阳性AML在2017年NCCN和中国的AML指南中归入预后不良组^[15,16]，根据指南的治疗原则，该类患者应首选异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

德国学者进一步研究了FLT3-ITD的等位基因比例（allelic ratio, AR）与FLT3突变AML预后的关系，发现FLT3-ITD等位基因比例低于0.51的AML患者预后要好于高于0.51的患者。对于等位基因比例高于0.51的AML患者，CR₁期进行allo-HSCT的疗效要好于进行化疗或自体移植。而对于等位基因比例小于0.51的AML患者，在CR₁期进行allo-HSCT的疗效和化疗或自体移植的疗效差异无统计学意义^[17]。

根据我们的临床数据，对于仅伴FLT3-ITD突变的AML患者，其3年RFS率和OS率分别为50.2%和39.5%。而同时伴NPM1和FLT3-ITD突变的AML患者，其3年RFS率和OS率分别为62.4%和63.3%。选取其中没有进行移植的患者进行统计，仅伴FLT3-ITD突变者3年RFS率和OS率分别为25.3%和25.7%，同时伴有NPM1和FLT3-ITD突变者，其3年RFS率和OS率分别为52.1%和54.7%。在2017年ELN指南^[18]中，对FLT3-ITD突变阳性AML的预后分组进行了细分，等位基因比例小于0.51的FLT3-ITD突变被认为无预后意义，而对于等位基因比例大于0.51的FLT3-ITD突变，则根据是否同时伴有NPM1突变进行细分，同时伴有NPM1突变归入预后中等组，而不伴有NPM1突变则归入预后不良组。

例1患者仅伴有FLT3-ITD突变。根据我国AML指南、ELN和NCCN指南，只伴有FLT3-ITD突变的AML预后不良，属高危组，在CR₁期需要进行allo-HSCT。例2同时伴有NPM1和FLT3-ITD突变，根据国内指南和NCCN指南，仍属于高危组。但根据我们的数据和ELN指南，这类患者预后较单纯FLT3-ITD突变的患者好。在ELN指南中，归入预后中等组。两例患者我们均推荐allo-HSCT，例1有同胞全相合供者，在CR₁期接受了同胞全相合allo-HSCT。目前已经无病生存68个月。例2由于经济原因，未行allo-HSCT，选择进行巩固化疗。共接受了6个疗程的巩固化疗，目前无病生存23个月。

因此，对于FLT3-ITD突变阳性AML，从预后分层上，可以在CR₁期选择allo-HSCT。同时，我们应该清楚，FLT3突变阳性AML的预后可以进一步细分。对于高等位基因比例且不伴有NPM1突变的AML，其预后更加不良。因此，在CR₁期一定要首选allo-HSCT。对于低等位基因比例或伴有NPM1突变的AML，虽然在国内指南和NCCN指南中归入预后不良组，但在ELN指南中归入预后中等组。对这部分患者，CR₁期可以选择allo-HSCT。部分患者选择大剂量Ara-C进行巩固治疗，也可能达到治愈的目的。本文中的例1仅具有FLT3-ITD突变，预后不良，通过allo-HSCT获得长期无病生存。例2同时伴有NPM1和FLT3-ITD突变，预后较例1好，仅通过巩固化疗就获得无病长期生存。

对于FLT3-ITD突变阳性的AML，除了化疗和干细胞移植，还可以使用FLT3激酶抑制剂，如索拉菲尼^[19]，德国的SORAMLⅡ期临床研究显示，索拉菲尼可以改善初治AML患者的RFS，但不能改善患者的OS^[20]。另一种FLT3激酶抑制剂是美国已经上市的Midostaurin。随机双盲Ⅲ期RATIFY临床试验结果表明，Midostaurin能改善18~60岁的FLT3突变AML患者的OS期。该试验共纳入717例<60岁新诊断伴FLT3突变的AML患者，结果显示，与安慰剂+标准诱导和巩固化疗联合治疗组相比，Midostaurin+标准诱导和巩固化疗联合治疗组OS期显著延长（HR=0.77，P=0.007），中位OS期为74.7个月，远长于安慰剂组（25.6个月）^[21]。在2017年NCCN的AML指南中，Midostaurin已经被推荐用于成人FLT3突变AML的一线治疗。而更新一代的FLT3抑制剂，如AC220和ASP2215，可以特异性抑制FLT3激酶的活性，这类FLT3抑制剂具有更强的抗白血病疗效。在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，这类FLT3激酶抑制剂在FLT3-ITD突变的复发难治AML，单药有效率达到50%左右^[22,23]。因此，未来这类FLT3抑制剂上市后，FLT3突变阳性AML的疗效有望得到大幅提升。

对于复发难治FLT3-ITD突变阳性AML的治疗，allo-HSCT是唯一有效的方法。在移植前，可以通过化疗达到CR。对于复发难治的FLT3-ITD突变阳性AML，可以选用FLT3抑制剂联合化疗进行再诱导治疗。美国MD Anderson肿瘤中心使用阿扎胞苷联合索拉菲尼治疗FLT3-ITD突变阳性复发难治AML，有效率达46%，其中CR率为27%。

对于FLT3-ITD突变阳性AML，由于其多属于细胞遗传学预后中等组，因此，首先应强调接受足够强度的诱导治疗。在CR后，CR₁期应首选allo-HSCT。对于FLT3-ITD低等位基因比例及同时伴有NPM1突变的患者，由于其预后相对较好，巩固化疗也是可以考虑的一个方案。FLT3抑制剂尤其是AC220和ASP2215等新一代特异性抑制剂，有望大幅提高FLT3-ITD突变阳性AML的疗效。