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亲子间HLA全相合造血干细胞移植家系及临床分析
中华血液学杂志, 2018,39(5) : 425-430. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2018.05.017
引用本文: 范钰晗, 陈佳, 吴德沛. 亲子间HLA全相合造血干细胞移植家系及临床分析 [J] . 中华血液学杂志, 2018, 39(5) : 425-430. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2018.05.017.
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异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是多种恶性及非恶性血液病的有效治疗方法，供、受者人类白细胞抗原（HLA）的相合程度是决定allo-HSCT总体成功率及移植后死亡的重要因素。本研究分析近年来我院14例亲子间HLA全相合移植患者的家系情况，并与疾病种类、疾病状态等相匹配的同期无关全相合造血干细胞移植（UD-HSCT）、同胞全相合造血干细胞移植（Sib-HSCT）、单倍体相合造血干细胞移植（Hi-HSCT）四种不同供者来源allo-HSCT患者的造血重建、移植物抗宿主病（GVHD）、复发及生存情况进行比较。

病例与方法
1．临床资料：

2013年1月至2016年2月，苏州大学附属第一医院行allo-HSCT 1 121例，其中亲子间HLA全相合患者14例（1.25%），男10例，女4例，中位年龄21.5（13~63）岁；疾病种类：急性髓系白血病（AML）4例，急性淋巴细胞白血病（ALL）3例，重型再生障碍性贫血（SAA）3例，骨髓增生异常综合征（MDS）2例，MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）2例（其中1例为慢性粒-单核细胞白血病）。选择疾病种类构成、患者年龄、GVHD及其他并发症预防方案相匹配且随访资料完整的同期UD-HSCT患者24例、Sib-HSCT患者32例、Hi-HSCT患者27例作为对照。Hi-HSCT组为HLA配型5/10相合父母或子女供者，其余3组均为10/10相合。干细胞来源：骨髓11例，外周血43例，骨髓联合外周血43例。

2．预处理方案：

非SAA患者以改良Bu/Cy方案为主：羟基脲80 mg/kg，-10 d；司莫司汀250 mg/m2，-10 d；阿糖胞苷2 g/m2每12 h 1次，-9、-8 d；白消安（Bu）0.8 mg/kg每6 h 1次，-7~-5 d；环磷酰胺（Cy）1.8 g·m-2·d-1，-4、-3 d。2例ALL患者选择TBI/Cy方案：全身照射（TBI）8 Gy；阿糖胞苷4 g/m2，-5 d；Cy 1.8 g·m-2·d-1，-4、-3 d。3例SAA患者选择Flu/Cy方案：氟达拉滨（Flu）30 mg·m-2·d-1，-8~-2 d；Cy 1.8 g·m-2·d-1，-4、-3 d；其余SAA患者均采用北大SAA移植方案：Bu 0.8 mg/kg，-7、-6 d每6 h 1次；Cy 1.8 g·m-2·d-1，-5~-2 d。

3．GVHD的预防：

均采用环孢素A（CsA）+霉酚酸脂（MMF）+短程甲氨蝶呤（MTX）方案，维持CsA血药浓度150~250 μg/L；MMF 15 mg/kg每12 h 1次口服；MTX：+1 d 15 mg/m2，+1、+3、+6、+11 d 10 mg/m2。除24例Sib-HSCT、1例UD-HSCT患者（AML-M2）外均联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗淋巴细胞球蛋白（ALG）预防GVHD：ATG（法国赛诺菲公司产品）2.5 mg·kg-1·d-1，-5~-2 d，ALG 15 mg·m-2·d-1，-8~-4 d。

4．其他合并症的预防：

患者在预处理时期充分予以水化、碱化尿液，加强利尿，应用Cy时给予美司钠预防出血性膀胱炎；以前列腺素E1、肝素预防肝静脉闭塞症（VOD）；口服丙戊酸钠缓释片预防药物性癫痫。

5．随访：

采用门诊随访。随访截止日期为2016年12月31日。中位随访时间为15（1~48）个月。疾病无进展生存（PFS）时间：诱导化疗达CR至疾病复发、进展或其他原因死亡的时间；总生存（OS）时间：确诊至患者死亡或末次随访的时间。

6．统计学处理：

应用SPSS22.0软件进行数据分析，定性资料比较采用χ2检验，各组间比较采用秩和检验，两两比较P值用bofferoni校正，校正后P值<0.008为差异有统计学意义。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。采用Cox比例风险回归分析模型进行单因素和多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果
1．患者一般特征：

全部97例患者中男66例、女31例，中位年龄24（7~63）岁，四组间患者年龄差异有统计学意义（P=0.009），两两校正检验亲子全相合组年龄与其余三组相比差异均无统计学意义（P=0.915，P=0.090，P=0.508）。所有患者从发病至移植病程中位时间为4（1~36）个月，组间比较差异有统计学意义（χ2=9.591，P=0.022），UD-HSCT组移植前病程长于亲子全相合组、Sib-HSCT组、Hi-HSCT组（P=0.005，P=0.047，P=0.047）；其余临床特征差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。亲子全相合组14例患者HLA配型结果见表2。所有表型均为常见等位基因（在参考群体中频率等于或大于0.001）。

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表1

97例异基因造血干细胞移植（HSCT）患者一般特征

表1

97例异基因造血干细胞移植（HSCT）患者一般特征

项目亲子全相合组UD-HSCT组Sib-HSCT组Hi-HSCT组统计量P值
例数（男/女）10/415/922/1019/80.488（χ2值）0.922
年龄[岁，M（范围）]21.5（13～63）23（7～43）32（14～51）22（8～37）11.631（z值）0.009
疾病种类（例）    5.766（χ2值）0.927
 AML411119  
 ALL3886  
 SAA3367  
 MDS2133  
 MDS/MPN2142  
疾病危险分层（例）    8.595（χ2值）0.198
 低危2010  
 中危6101915  
 高危6141212  
移植前状态（例）    6.625（χ2值）0.357
 CR6161812  
 PR/NR1313  
 其他751312  
病程[月，M（范围）]3（1～24）5.5（3～36）4（1～36）4（1～36）9.591（z值）0.022
预处理方案（例）    6.891（χ2值）0.648
 改良Bu/Cy11202720  
 北大SAA2246  
 TBI/Cy0101  
 Flu+Cy1110  
血型（例）    9.828（χ2值）0.365
 相合9111717  
 主要不合2274  
 次要不合3873  
 均不合0313  
干细胞来源（例）    57.605（χ2值）0.000
 外周血224134  
 骨髓1046  
 外周血+骨髓1101517  
回输CD34+细胞（×106/kg）3.42（1.97～5.62）4.05（2.01～9.89）3.30（1.45～5.42）3.32（1.66～12.90）7.012（z值）0.072

注：UD：无关全相合；Sib：同胞全相合；Hi：单倍体相合；AML：急性髓系白血病；ALL：急性淋巴细胞白血病；SAA：重型再生障碍性贫血；MDS：骨髓增生异常综合征；MPN：骨髓增殖性肿瘤。CR：完全缓解；PR：部分缓解；NR：未缓解。Bu：白消安；Cy：环磷酰胺；TBI：全身照射；Flu：氟达拉滨。北大SAA预处理方案：Bu 0.8 mg/kg，-7、-6 d每6 h 1次；Cy 1.8 g·m-2·d-1，-5~-2 d

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表2

14例亲子全相合造血干细胞移植患者HLA分型结果

表2

14例亲子全相合造血干细胞移植患者HLA分型结果

例号A*B*C*DRB1*DQB1*
102:03:0115:2704:0104:0603:01:01
 24:0240:0608:01:0111:0103:02:01
230:01:0113:02:0106:0207:01:0102:02
 30:01:0113:02:0106:0207:01:0102:02
302:06:0113:02:0103:03:0104:05:0102:02
 30:01:0115:11:0106:0207:01:0104:01
402:1013:02:0106:0207:01:0102:02
 30:01:0140:0608:01:0112:01:0103:01:01
524:0215:0203:04:0109:01:0203:01:01
 26:01:0140:0608:01:0112:02:0103:03:02
602:0735:0103:0313:0105:03:01
 31:01:0244:0205:0114:0506:03
730:01:0113:02:0106:0207:01:0102:02
 31:01:0215:1808:01:0108:02:0104:02
802:0746:0101:0209:01:0203:03:02
 02:0146:0101:0208:03:0206:01:01
930:01:0113:02:0106:0207:01:0102:02
 30:01:0113:02:0106:0207:01:0102:02
1002:0746:0101:0203:0102:01:01
 31:01:0258:0103:0209:01:0203:03:02
1111:01:0115:0203:0203:0102:01:01
 33:03:0158:0108:01:0109:01:0203:03:02
1224:0240:0101:0211:0103:01:01
 02:0746:0103:0409:01:0203:03:02
1324:0213:0103:04:0112:02:0103:01:01
 30:01:0113:02:0106:0207:01:0102:02
1402:0115:0108:01:0115:0106:02
 30:01:0113:0206:0207:01:0102:02
2．造血功能重建：

ANC>0.5×109/L连续3 d为粒细胞植入；PLT>20×109/L连续7 d且脱离血小板输注为血小板植入。除Hi-HSCT组1例患者植入失败以及5例患者血小板植入不良（Hi-HSCT 4例、UD-HSCT 1例，5例患者死亡前血小板均未植活），其余91例患者成功获得造血重建，粒细胞植入中位时间为12（9~18）d，血小板植入中位时间为13（9~26）d。

亲子全相合组、UD-HSCT组、Sib-HCST组、Hi-HCST组的中性粒细胞植入中位时间分别为12（10~16）、12（10~15）、11（10~15）、12（9~18）d，差异无统计学意义（P=0.211），血小板植入中位时间分别为12（9~18）、14（11~22）、12（9~25）、14（11~26）d，亲子全相合组血小板植入时间短于UD-HSCT组及Hi-HSCT组（P=0.045，P=0.035），与Sib-HSCT组比较差异无统计学意义（P=0.990）。

Hi-HSCT组1例患者植入失败，其余患者+28 d后经短串联重复（STR）分析证实均为完全嵌合。

3．GVHD发生情况：

49例（50.52%）患者发生急性GVHD（aGVHD），亲子间全相合、UD-HSCT、Sib-HSCT、Hi-HSCT组在+100 d内aGVHD的发生率分别为42.9%（6/14）、37.5%（9/24）、56.3%（18/32）、59.3%（16/27），差异无统计学意义（P=0.362），Ⅲ/Ⅳ度aGVHD发生率分别为21.4%（3/14）、25%（6/24）、28.1%（9/32）、29.6%（8/27），差异无统计学意义（P=0.695）。91例（93.8%）患者移植后存活超过100 d，其中1例为植入失败患者，其余90例患者中34例（37.78%）发生慢性GVHD（cGVHD）。亲子全相合、UD-HSCT、Sib-HSCT、Hi-HSCT组cGVHD发生率分别为35.7%（5/14）、45.8%（11/24）、34.4%（11/32）、37.0%（10/27），差异无统计学意义（P=0.839），广泛型cGVHD的发生率分别为7.1%（1/14）、4.2%（1/24）、15.6%（5/32）、11.1%（3/27），差异亦无统计学意义（P=0.516）。

4．生存分析：

至随访终点，6例患者复发（UD-HSCT组3例，Sib-HSCT组2例，Hi-HSCT组1例，包括ALL 4例、AML 2例，复发患者最终均死亡），共有22例患者死亡（亲子全相合组2例，UD-HSCT组6例，Sib-HSCT组8例，Hi-HSCT组6例）。四组间、各病种间病死率比较，差异无统计学意义（P=0.850，P=0.205）。

至随访终点，中位PFS时间为20（6~61）个月。亲子全相合、UD-HSCT、Sib-HSCT、Hi-HSCT组3年PFS率分别为（71.4±15.2）%、（70.8±9.3）%、（70.5±9.6）%、（77.8±8.0）%，差异无统计学意义（P=0.946）（图1）。

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图1
不同供者来源异基因造血干细胞移植患者的无进展生存曲线
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图1
不同供者来源异基因造血干细胞移植患者的无进展生存曲线

亲子全相合、UD-HSCT、Sib-HSCT、Hi-HSCT组中位随访时间分别为26.5（10~50）、24（7~53）、21（6~58）、18（6~61）个月，3年OS率分别为（85.7±9.4）%、（73.0±9.5）%、（70.2±9.6）%、（77.8±8.0）%，各组间3年OS率差异无统计学意义（P=0.866）（图2）。

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图2
不同供者来源异基因造血干细胞移植患者的总生存曲线
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图2
不同供者来源异基因造血干细胞移植患者的总生存曲线
5．预后影响因素分析：

将疾病分为SAA、急性白血病和其他3类，移植物分是否为单纯外周造血干细胞，预处理方案分是否为改良Bu/Cy方案，单因素分析显示，性别（P=0.041）、疾病种类（P=0.050）和移植前状态（P=0.021）是PFS的影响因素，多因素分析显示以上因素对PFS均无影响（P=0.243，P=0.080，P=0.870），详见表3。性别（P=0.021）、移植前状态（P=0.036）也是OS的影响因素，但多因素分析显示以上因素对OS均无影响（P=0.059，P=0.800），详见表4。

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表3

异基因造血干细胞移植患者的无进展生存影响因素分析

表3

异基因造血干细胞移植患者的无进展生存影响因素分析

因素单因素分析多因素分析
HR（95%CI）P值HR（95%CI）P值
移植供者    
 亲子全相合1   
 无关全相合0.819（0.205～3.278）0.778  
 同胞全相合1.219（0.409～3.629）0.722  
 单倍体相合1.016（0.352～2.929）0.977  
年龄0.992（0.955～1.031）0.681  
性别2.307（1.036～5.137）0.0411.648（0.713～3.808）0.243
血型相合    
 相合1   
 主要不全相合1.428（0.454～4.491）0.542  
 次要不全相合1.911（0.768～4.759）0.164  
 主次均不相合0.738（0.950～5.716）0.771  
疾病种类  1.390（0.962～2.008）0.080
 SAA1   
 AL7.425（0.996～55.366）0.050  
 其他3.714（0.386～35.769）0.256  
疾病危险分层    
 低危1   
 中危0.604（0.078～4.653）0.629  
 高危0.638（0.082～4.945）0.667  
移植前状态  1.067（0.494～2.303）0.870
 缓解状态1   
 未缓解状态0.237（0.070～0.802）0.021  
 其他1.274（0.296～5.486）0.745  
病程0.958（0.885～1.037）0.291  
移植方式0.512（0.227～1.153）0.106  
预处理方案0.155（0.021～1.150）0.068  
是否使用ATG/ALG0.654（0.280～1.530）0.328  
回输CD34+细胞数1.175（0.940～1.470）0.157  

注：SAA：重型再生障碍性贫血；AL：急性白血病；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；ALG：抗淋巴细胞球蛋白

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表4

异基因造血干细胞移植患者的总生存影响因素分析

表4

异基因造血干细胞移植患者的总生存影响因素分析

因素单因素分析多因素分析
HR（95%CI）P值HR（95%CI）P值
移植供者    
 亲子全相合1   
 无关全相合0.536（0.108～2.658）0.445  
 同胞全相合1.000（0.322～3.106）0.999  
 单倍体相合0.999（0.343～2.856）0.985  
年龄0.998（0.959～1.037）0.998  
性别2.684（1.159～6.216）0.0212.333（0.969～5.618）0.059
血型相合    
 相合1   
 主要不全相合1.074（0.299～3.852）0.913  
 次要不全相合1.679（0.650～4.335）0.284  
 主次均不相合0.663（0.086～5.140）0.695  
疾病种类    
 SAA1   
 AL7.425（0.874～49.095）0.067  
 其他3.863（0.401～37.174）0.242  
疾病危险分层    
 低危1   
 中危0.536（0.071～4.204）0.561  
 高危0.466（0.059～3.681）0.469  
移植前状态  0.893（0.371～2.146）0.800
 缓解状态1   
 未缓解状态0.269（0.079～0.918）0.036  
 其他1.299（0.300～5.625）0.726  
病程0.966（0.893～1.045）0.390  
移植方式0.535（0.229～1.252）0.149  
预处理方案0.172（0.023～1.277）0.085  
是否使用ATG/ALG0.576（0.242～1.373）0.213  
回输CD34+细胞数1.170（0.925～1.480）0.189  

注：SAA：重型再生障碍性贫血；AL：急性白血病；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；ALG：抗淋巴细胞球蛋白

讨论

HLA基因位于人类第6号染色体短臂，以单倍型的方式共显性遗传，故而两代间一般为单倍体相合。但仍检测到一些父母与子女HLA全相合的情况，这是由于父母之间存在1条相同的单倍型，其作为一个整体遗传给子代所致。目前发现的HLA等位基因有14 232个[1]，因此在非血缘关系个体中找到HLA位点抗原相同的概率很低，罕见基因型甚至达到数千万分之一，这就导致亲子间HLA配型全相合的概率极低。在汉族人群中较为常见的扩展单倍型为A*3001-B*1302-Cw*0602-DRB1*0701-DQB1*0202（南方人0.0278，北方人0.0527）、A*0207- B*4601- Cw*0102- DRBl*0901-DQBl*0303（南方人0.0387，北方人0.0137）、A*3303-B*5801-Cw*0302- DRB1*0301-DQB1*020l（南方人0.0354，北方人0.0129），且A*02-B*46、A*30-B*13等单倍型都呈现显著的连锁不平衡[2]。本研究14例亲子间HLA全相合家系中，有11例（78.57%）患者与其父母或子女存在上述3组单倍型（其中10例存在A*02-B*46、A*30-B*13单倍型），而其余3例患者基因型也均为常见等例基因；这表示父母间相同的单倍型多出现于频率较高的扩展单倍型，并具有明显的连锁不平衡性。

西亚、南亚和中东地区因为宗教传统等原因近亲婚配的比例很高，这大大增加了在直系或旁系亲属中找到HLA相同的或是能够接受的供者的机会。Balcı等[3]分析了203例在Hacettepe大学医学院儿童骨髓移植中心接受造血干细胞移植的患者家系，发现48例（23.6%）为非同胞亲缘供者，其中26例（12.8%）与母亲匹配，20例（9.9%）与父亲匹配。这48例患者有11例为血液病患者，其余均为遗传性疾病。移植后患者粒细胞植入中位时间为15（9~25）d，血小板植入中位时间为22（10~41）d，分别有6、2例出现aGVHD、cGVHD。同时分析了实验室检验的527组HLA 6/6匹配的家系，21个（4.0%）匹配者是父亲，17个（3.2%）是母亲。Hajeer等[4]分析了244个家系，共有26个家系（10.7%）为亲子间匹配。10个（38.5%）、7个（26.9%）分别为父子、母女匹配，6例（23.1%）、3例（11.5%）分别为父女、母子的组合。对于较高的父母与子女HLA完全相合的比例，通常是通过几代的近亲婚配，导致在父亲和母亲之间共享单倍型的机会增加，因此增加了找到匹配的父母子女情况的机会。

1997年至今我国报道近亲、非近亲婚配两代间HLA配型全相合的家系共7例[5,6,7,8]，其中3例进行了造血干细胞移植。两例采用TBI/Cy预处理方案，CsA联合MTX预防GVHD：1例AML-M2患者，其父母为姨表亲近亲婚配，HLA配型与父亲均为A*2,30/31-B*13,46-DR*9,53，移植后8个月出现反复发热，移植后11个月复发，15个月死于肺出血；1例CML患者，与其母亲HLA分型均为A*2,30-B*13,62（15）-Bw6,--DRB1*12021, 0701-DQB1*07-DRB3/B4，移植后出现严重aGVHD，经积极治疗转为cGVHD，+24 d出现间质性肺炎，+26 d出现药物性癫痫。另1例AA患者，与其父亲HLA分型均为A*1101, 3303-B*5401, 5801-C*0102, 0302-DRB1*1101, 0301-DQB1*0301,0201，予标准Bu/Cy+ATG预处理，CsA+MMF+MTX联合预防GVHD，+10 d继发感染，+14 d造血重建，随访2年未出现GVHD及其他严重并发症。

2013年1月至2016年2月，我院行allo-HSCT 1 121例，亲子间HLA全相合患者仅14例（1.25%），远远低于沙特阿拉伯的发生率（10.7%）[4]，多子女家庭在找到匹配的亲缘供者上的优势起到了重要作用。在同样家庭成员数逐渐下降的加拿大，2009年同胞间匹配的概率为37.1%，而预计在2024年仅有16.6%[9]。

最早allo-HSCT采用含TBI的预处理方案，但可发生间质性肺炎、继发肿瘤等并发症，对放疗设备及人员也有一定要求。而后国内外不断探索不含TBI的预处理方案。早期治疗髓系白血病主要采用Bu/Cy方案，但肝脏损害、出血性膀胱炎等发生率高于TBI/Cy方案[10]。后北京大学人民医院采用减低白消安剂量的改良Bu/Cy方案同时加用洛莫司汀、阿糖胞苷和羟基脲进行预处理，加强出血性膀胱炎等并发症的预防及支持治疗，减少移植排斥和并发症发生。国内外也有相关研究表明改良Bu/Cy方案与TBI/Cy方案相比无病生存率和CR率较高，且更经济便利[10,11,12]。

本组14例亲子全相合移植患者中，除2例SAA患者采用北大SAA方案、1例采用Flu/Cy方案预处理外，其他均采用改良Bu/Cy方案预处理，且均联合使用ATG预防GVHD的发生。其余三组分别有2例患者采用Flu/Cy和TBI/Cy方案，余均为改良Bu/Cy或SAA移植方案。亲子HLA全相合移植与Sib-HSCT不同，在HLA相合的情况下，供者同种反应性T细胞可以识别次要组织相容性抗原（miHA）而介导GVHD的发生[13,14]，GVHD的程度比Sib-HSCT可能更重。ATG是一种含抗淋巴细胞活性的免疫抑制剂，在预处理方案中加入ATG可以降低移植后aGVHD和cGVHD的发生率，提高患者的生存质量[15]。在随访中我们发现，14例患者均植入良好，血小板重建时间短于UD-HSCT组及Hi-HSCT组（P<0.05）。4组间aGVHD、cGVHD发生率及移植后3年PFS、OS率差异均无统计学意义。这可能得益于预处理方案及ATG的应用，亲子间HLA相合患者采用含ATG的改良Bu/Cy预处理方案移植的成功率可能更高。

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